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【前沿进展】EGFR突变非小细胞肺癌的免疫学特征

09月16日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂(ICI)显著改善了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的预后。ICI在EGFR突变NSCLC患者中的免疫学特征或作用机制仍需进一步研究。本文总结了EGFR突变NSCLC患者的免疫学特征及作用机制,以帮助更好地理解和探索免疫治疗在此类患者中的价值和治疗潜力。

EGFR突变NSCLC患者的免疫学特征概览

抗肿瘤免疫反应依赖于肿瘤抗原的表达和免疫细胞的浸润,而肿瘤特定基因改变可能是潜在的致癌驱动因素。临床前和回顾性研究表明,EGFR激活突变可上调PD-L1、转化生长因子-β(TGF-β)、白细胞介素(IL)-10、血管内皮生长因子(VEGF)和腺苷的表达,从而抑制自然杀伤(NK)细胞、树突状细胞(DC)成熟以及细胞毒性T细胞的功能和增殖。基于基因组学(肿瘤突变负荷,TMB)、蛋白质组学(PD-1/PD-L1表达)和转录组的单一平台技术具有一定的局限性,多组学相结合可以更好地评估EGFR突变NSCLC中的肿瘤微环境(TME)。进一步探索EGFR突变NSCLC患者的TME,有助于找到诱导持久抗肿瘤免疫的更好方法。

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EGFR突变NSCLC患者驱动的免疫抑制肿瘤微环境

PD-L1的表达

PD-1和PD-L1是维持免疫稳态的关键蛋白,是免疫逃逸的重要机制。PD-L1的表达主要受两条通路调控:一是干扰素-γ(IFN-γ)和IL-6等炎症因子介导,二是受EGFR和MAPK等致癌信号的调控。临床前研究表明,EGFR信号通路可与MAPK/Hippo/yes相关蛋白(YAP)/c-Jun、IL-6/JAK/STAT3、MAPK/ERK、PI3K/AKT/mTOR和核因子κB(NF-κB)等信号通路产生协同作用。然而临床研究结果提示了不一致的结果。癌症基因组图谱(TCGA)和广东省肺癌研究所(GLCI)队列的分析证实,EGFR突变和PD-L1表达之间呈现负相关性。另一项荟萃分析表明,野生型EGFR与PD-L1高表达相关(OR:0.68,P=0.03)。

EGFR基因突变包括不同的亚型,这些突变对PD-L1表达的影响是否存在差异尚不明确。此外,PD-L1还受到基因组改变(扩增或易位)、表观遗传修饰(组蛋白或CpG岛甲基化、组蛋白乙酰化)、转录调控(炎症刺激和致癌信号)以及转录后调控和修饰的调控。由于缺乏稳健的模型和大样本临床数据,EGFR突变对肿瘤免疫的最直接影响及其表观特征仍有待解决。EGFR突变亚型和丰度与PD-L1表达的关系以及PD-L1在EGFR突变NSCLC中的预测价值均有待进一步探讨。

TMB:

在EGFR突变的NSCLC中,TMB显著降低,这可能是ICIs疗效不佳的原因之一。TCGA数据显示,EGFR突变患者的TMB低于EGFR野生型(中位TMB:56 vs. 181mut/exome,P<0.001)。中国真实世界数据证实,EGFR野生型NSCLC患者的TMB水平高于EGFR敏感突变(19Del、p.L858R和p.T790M)患者,但与其他EGFR突变相比,TMB水平差异不显著。目前而言,TMB水平的检测和计算尚无统一的标准和阈值,TMB是否适合用于预测EGFR突变人群中ICIs的疗效,是否需要与其他生物标志物联合应用,仍需更多临床证据。

其他相关机制探索:

虽然EGFR突变是免疫抑制的一个重要标志,但仍有研究在探索用于识别免疫反应亚群的有效生物标志物。比如有研究发现,EGFR突变也可能导致CD39/CD73引起的免疫代谢功能障碍,从而使抗肿瘤治疗引发的大量三磷酸腺苷(ATP)去磷酸化,介导效应细胞和调节细胞的活性。此外,MHC在将肿瘤抗原呈递给T细胞方面发挥重要作用。针对EGFR信号转导和MHC分子的研究表明,EGFR配体(例如EGF和TGF-α)以及下游PI3K/AKT通路可降低MHC-I和MHC-II表达。此外,肿瘤浸润免疫细胞是TME的重要组成部分,这些免疫浸润细胞与肿瘤细胞相互作用,并可能对治疗的疗效和耐药性产生较大的影响。肿瘤浸润免疫细胞在TKI治疗中的作用是动态的,涉及多种细胞类型和分子机制。为进一步优化癌症治疗策略,并为癌症患者提供更有效、更有针对性的治疗,未来研究需要深入探究潜在机制。

参考文献

Dong Y, Khan L, Yao Y. Immunological features of EGFR-mutant non-small cell lung cancer and clinical practice: a narrative review. J Natl Cancer Cent. 2024 Jun 21;4(4):289-298. doi: 10.1016/j.jncc.2024.06.004. PMID: 39735443; PMCID: PMC11674437.

审批编号:CN-165779

过期日期:2025-11-10

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责任编辑:肿瘤资讯-Yuno
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