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【CDK4/6i学院】COMB 2021-袁芃教授：CDK4/6i引领HR+ MBC治疗新格局，显著提升晚期患者OS

2021年08月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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为促进乳腺癌的精准化、个体化治疗发展，2021年8月6日~8日，第四届肿瘤精准诊疗高峰论坛暨第七届乳腺癌个体化治疗大会隆重举行。会上邀请到国内外多方乳腺癌专家汇聚一堂、集思广益，从各个方面探讨了关于乳腺癌的诊疗以及新药研发等相关问题，其中来自中国医学科学院肿瘤医院的袁芃教授在“HR阳性晚期乳腺癌专场”中，深入解读了HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗的新格局。

袁芃

主任医师、教授、博士生导师、医学博士

中国医学科学院肿瘤医院特需医疗部副主任
中国抗癌协会理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员、秘书长
中国抗癌协会国际医疗交流分会主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌专委会主任委员
北京癌症防治学会理事长
国家自然科学基金评审专家
中国晚期乳腺癌指南专家组成员
先后主持完成了多项国家重点研发计划、国家自然科学基金委课题、首都医学发展科研基金等国家及省部级的重大科研项目
获得“国家科技进步奖”二等奖
国内外发表论文百余篇，被广大患者评选为“心中的医生”及“胡润中国好医生”
专业特长：乳腺癌综合诊疗

中国乳腺癌患者的流行病学

2003年至2016年的统计数据显示，中国乳腺癌患者的五年生存率逐步提升达83%，农村地区的乳腺癌生存率也正在迎头赶上城市地区的生存率，相互间差异渐渐缩小。然而，对比美国患者90%的五年生存率，中国乳腺癌患者的生存率虽然在逐步提高，但仍有差距。中国晚期乳腺癌的总生存率（OS）并不理想，5年生存率仅有20%，总体中位生存时间是2-3年，其中有60%左右为HR+/HER2-晚期乳腺癌。为何中国患者的5年生存率不如美国？中国的治疗方案与国外有什么样的差距呢？据2015年美国真实世界研究发现HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗正在向CDK4/6抑制剂联合治疗转变，CDK4/6抑制剂联合方案在晚期一线临床使用中占比人数从14%升高至58%，内分泌单药使用比例逐渐下降。相对而言，CDK4/6抑制剂在中国的获批时间较晚，患者既往治疗以化疗为主，辅以内分泌单药治疗。在CDK4/6抑制剂获批后，使用CDK4/6抑制剂联合治疗的患者仍为少数。由此，中美患者的生存率差异问题得到了很好的解释，CDK4/6抑制剂在其中扮演着不可或缺的重要角色。

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HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗策略的优化

目前，NCCN指南、ABC5指南、CSCO BC指南和中国晚期乳腺癌规范诊疗指南都推荐CDK4/6抑制剂联合方案为HR+/HER2-患者一线标准治疗方案。对于CDK4/6抑制剂的使用，既往临床医生的疑惑主要在于对仅骨/软组织转移的患者选择内分泌单药治疗已经能达到较好的疗效，再使用CDK4/6抑制剂联合治疗是否会“大材小用”。一项纳入6项临床研究的汇总分析探索了CDK4/6抑制剂联合治疗仅骨转移患者的疗效，结果显示与其他CDK4/6抑制剂相比，仅哌柏西利+AI治疗显著改善了仅骨转移患者的PFS，联合治疗组的PFS长达36.2个月，而AI单药治疗PFS仅11.2个月，联合治疗组可降低疾病进展风险59%。此外，哌柏西利+AI疗法对骨疼痛的缓解也有不容忽视的优势。

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那么与化疗相比，一线CDK4/6抑制剂联合治疗是否效果会不如化疗？从缓解率来看，一项联合化疗一线治疗晚期乳腺癌的临床3期研究显示，多西他赛+蒽环的客观缓解率（ORR）为51.5%，多西他滨+卡培他滨的ORR为52.9%，而PALOMA-2研究中显示哌柏西利联合治疗的ORR为55.3%，真实世界的研究数据显示哌柏西利联合治疗的ORR为79.5%。从起效时间来看，PALOMA-2研究中哌柏西利联合AI对于非内脏转移患者的起效时间是2.9个月，内脏转移患者是4.3个月，而肝转移患者是3.0个月，CDK4/6抑制剂联合治疗的起效时间与化疗相似。

其次，YOUNG-PEARL研究探索了哌柏西利联合治疗方案vs卡培他滨单药化疗一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，联合治疗组的mPFS为20.1个月，化疗组mPFS为14.4个月，结果体现哌柏西利联合治疗的PFS显著优于化疗单药组。在疾病控制率（DCR）方面，哌柏西利联合治疗的DCR同样优于化疗组（95.1% vs 87.9% ）。生活质量方面，哌柏西利联合疗法无论从身体功能、失眠、腹泻、恶心和呕吐、以及食欲减退等不良事件的发生时间都会比化疗出现更晚一些。

图片4.png 另外，CDK4/6抑制剂联合治疗的一线治疗的中断率显著低于化疗。真实世界研究中，哌柏西利一线治疗的中断率仅为37.7%，而化疗中断率高达86.1%，这组数据说明了对于患者而言，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合疗法显然更能让他们接受。综上所述，无论是来自临床研究数据还是来自真实世界的数据都一致显示哌柏西利联合内分泌治疗不论从疗效、不良反应还是患者依从性来说都优于化疗。

不同的CDK4/6抑制剂之间如何选择

如何选择CDK4/6抑制剂呢？临床医生应该从多角度出发综合考虑药物的作用机制，安全性以及疗效来为病人定制个体化诊疗方案。目前中国临床上可及的CDK4/6抑制剂有哌柏西利、阿贝西利以及不可及的Ribociclib。分析3种CDK4/6抑制剂的不良反应可以发现，它们共有的不良反应均有中性粒细胞的减少，因此用药前期需要临密切关注全血细胞计数指标。此外，阿贝西利对肠道上皮细胞有着相当大的毒副作用，患者可能会出现严重腹泻，同时具有肝功能的损伤以及血栓的发生等不良反应风险。Ribociclib的用药过程中还需要观察心电图，因为该药会导致QT间期延长。因此，使用CDK4/6抑制剂哌柏西利的临床监测指标少，只需观察全血计数即可，管理更为便捷。同时，哌柏西利的安全性相对较高，根据欧洲生活质量问卷调查评估结果，使用哌柏西利并不会影响患者的运动能力、自理能力、日常活动能力、疼痛不适和焦虑/抑郁等，即使发生了中性粒细胞减少不良反应也可以通过调整药物剂量或者停药使白细胞迅速恢复正常。

图片5.png 另外，首个关于CDK4/6抑制剂的大型真实世界有效性比较研究数据，验证了哌柏西利联合治疗在美国真实世界的疗效。结果显示，使用哌柏西利联合疗法可以为患者带来PFS和OS的双重获益，PMS分析显示联合治疗组降低疾病死亡风险42%，降低了疾病进展风险46%。亚组分析中，年轻患者、老年患者、伴或不伴内脏转移或单纯骨转移患者等各个亚组的PFS和OS获益均一致。真实世界充分证实了哌柏西利联合治疗方案在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的OS优势。

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总结

中国乳腺癌患者的5年生存率虽逐步提高，但是与美国尚存差距。现阶段，中国晚期乳腺癌一线治疗仍以化疗为主，而美国的治疗模式已经向CDK4/6抑制剂联合治疗转变。CDK4/6抑制剂联合治疗方案，不论是对比单药内分泌治疗，还是对比化疗，均可显著提高疗效，改善患者的生活质量。另外，在美国的大型真实世界研究中证实了CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗的OS和PFS获益，进一步为临床实践提供了强有力的循证医学证据。

目前，国内外指南均推荐CDK4/6抑制剂联合治疗方案为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗方案，但不同的CDK4/6抑制剂在作用机制、不良反应谱方面具有差异，同时虽然整体人群疗效相似，但亚组人群却也有所不同，因此需要有针对性的选择。

责任编辑：Jo
排版编辑：YJK