2020年消化道肿瘤格局发生了极大改变，如免疫治疗进军晚期一线治疗，靶向治疗进展一片繁荣，围手术期化疗模式再度引发探讨等等。在中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2021年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO® 2021 China”上，华中科技大学附属同济医院邱红教授以“2020中国临床肿瘤学年度进展（胃癌）”为题，在千丝万缕的研究中，抽丝剥茧，详谈胃癌治疗现状及变革！
华中科技大学附属同济医院消化系统肿瘤科医疗副主任
中国抗癌协会靶向治疗专业青年委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗青年委员会副主任委员
CSCO青年委员会委员
CSCO药物安全委员会委员
CSCO肝癌委员会委员
CSCO胰腺癌委员会委员
中国抗癌协会肿瘤营养学会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业会常委
世界华人肿瘤医师协会放射治疗肿瘤学协作组执行委员会常委
湖北省抗癌协会癌症康复及姑息治疗委员会常委兼秘书
武汉市医学会放疗专业委员会委员
局部胃癌围手术期治疗模式
邱红教授：与日韩不同，我国初始可切除胃癌整体分期偏晚，超过三分之二为Ⅱ/Ⅲ期患者。目前根治性手术是局部胃癌的唯一治愈手段，D2根治术术后高复发转移率( 尤其远处转移) 仍是治疗失败的主要原因，围手术期治疗是改善这部分患者生存主要策略。
关于术后辅助治疗推荐，日本指南根据ACTS-GC研究推荐辅助治疗指征为根治术后除T1以外的Ⅱ期或Ⅲ期患者，CSCO 指南建议Ⅱ/Ⅲ期，而NCCN和ESMO指南还推荐更早期ⅠB 期患者也行辅助化疗，辅助化疗推荐指征扩大可能也与西方国家胃癌手术质量有关。术后辅助治疗CLASSIC研究纳入人群为参照AJCC第六版分期的II期及III期患者，ACTS-GC研究入组标准参照日本胃癌分期第13版，后期数据处理时也按照AJCC第6版分期进行统计分析。而第6版T分期中的T2b（肿瘤侵犯浆膜下层）在第7版和第8版分期AJCC中列为T3，第七版及第八版AJCC分期中T3N0M0（II期）患者有部分患者参照第六版分期是列为IB期的（T2bN0M0）的，这部分患者的化疗获益与否尚无法从在CLASSIC和ACTS-GC研究中得到数据。第7版及第8版AJCC分期 IB期（pT1N1M0 /T1T2N0M0）术后5yOS约为85%左右，高危复发ⅠB 期患者是否建议行辅助化疗也仍有争议。回顾性研究认为具有多个预后不良因素者，如淋巴管或脉管受累、神经侵犯和术前癌胚抗原升高、年龄超过65岁等，5年OS与Ⅱ期相近，可能从辅助化疗中获益。韩国已有关于高危IB期患者的辅助治疗相关III期研究在进行。ACTS-GC研究的亚组分析显示，单药S1辅助治疗的主要获益人群主要是II期及IIIA期患者，而IIIB患者并不能从单药治疗中获益，而CLASSIC研究显示联合治疗对各个分期亚组都有获益。随后一项韩国的多中心回顾性倾向评分匹配研究得到类似结论，分期偏晚患者更应该接受联合治疗。后续公布的JACCRO-GC07和ARITIST II研究证实，辅助联合化疗较单药对照组可进一步改善D2术后Ⅲ期或经选择的Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者的远期生存。
胃癌新辅助治疗的优势有反映肿瘤化疗敏感性、指导术后治疗、肿瘤降期、提高Ｒ0 切除率、灭活远处转移亚临床病灶、减少复发转移等，而且新辅助治疗耐受性好，患者化疗依从性也明显提高。MAGIC研究奠定了围手术期ECF方案（三周一次）的地位，2017年ASCO上FLOT4研究显示，强化的围手术期FLOT（两周一次）方案相比ECF/ECX方案，DFS和OS均实现了获益，个人觉得似乎再次印证一个影像，对于胃癌而言，如果手术切除范围彻底性欠佳的前提下，强化治疗总有斩获。亚洲地区新辅助治疗研究的数据也在逐步公布，2019年ESMO会议公布了季加孚教授及沈琳教授牵头的RESOLVE研究，证实SOX围手术期治疗相较于XELOX术后辅助治疗，3年DFS获益更佳，R0切除率及降期情况明显改善。2020年ASCOGI的RESONANCE研究虽然尚无DFS数据，但SOX方案新辅助治疗的R0切除率及降期状况与 RESOLVE研究数据相似。2019年ESMO会议公布的韩国PRODIGY研究中试验组为新辅助DOS三药联合治疗序贯手术及术后S1辅助值，对照组为手术后S1辅助治疗，结果显示试验组的pCR率、降期率、R0切除率、PFS方面均有明显获益，但OS没有获益。在以D2清扫术为标准手术的亚洲地区，围手术期化疗的长期生存获益尚需积累更多数据。2021年CSCO胃癌指南对胃癌新辅助治疗的推荐及证据级别均有所提升，建议对全身情况能耐受手术、临床分期为T2-4N0-3M0的进展期胃癌。术前新辅助治疗仍然有很多问题需要解决，如果术前临床分期的准确性（是否有部分病人被过度治疗了？ PRODIGY研究入组标准为T2-3N1 /T4Nany，而对照组最终数据显示有7%的T1患者被纳入），新辅助治疗的获益人群，新辅助治疗的方案如何选择（三药，两药，加靶向，加免疫等）。
胃癌免疫治疗格局与方向
邱红教授：从历年CSCO指南对胃癌免疫治疗推荐的级别及证据变化中，我们可以清楚看到胃癌免疫治疗的格局发生了很大的变化。
三线及以上免疫治疗ATTRACTION2研究显示，纳武利尤单抗组1年生存率较安慰剂组提升2倍，达到27.3%，安慰剂组仅为11.6%；2年生存率较安慰剂组提升3倍，达到10.6%，安慰剂组为3.2%；3年生存率，纳武利尤单抗组依然高于安慰剂组，分别为5.6% vs 1.9%。
KEYNOTE-12研究中，帕博利珠单抗单药二线或以上治疗晚期胃癌ORR为22.2%；KEYNOTE-059队列1中，总体人群ORR为12%，PD-L1阳性患者为16%。从二线治疗研究KEYNOTE-061研究中CPS≥1、5、10患者的两年后的随访结果来看，PD-L1阳性患者在帕博利珠单抗组的OS比紫杉醇组更长，但两组PFS没有明显差异。在有效率方面，总体上，帕博利珠单抗组都较高，在CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗组ORR率更高，DOR在各组CPS患者中，帕博利珠单抗组都有较好优势。虽然帕博利珠单抗目前仍不能取代紫杉醇二线治疗晚期胃癌，但对于CPS≥1，特别是CPS≥1，对化疗耐受性不好或拒绝化疗的晚期胃癌患者，帕博利珠单抗提供了新选择。
胃癌一线免疫治疗的重磅研究有CheckMate 649/ATTRACTION4/Keynote 062研究。CheckMate 649在2020年ESMO会议公布的数据显示，该研究达到了主要研究终点：与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗显著提升OS及PFS，在CPS≥5目标人群中，纳武利尤单抗联合化疗组中位OS为14.4个月，对照组为11.1个月(HR=0.71; 98.4% CI: 0.59~0.86; P<0.0001），PFS为7.7个月对比6.0个月（HR=0.68; 98% CI: 0.56~0.81; P<0.0001）。CheckMate 649研究是第一个免疫联合化疗在晚期胃癌和食管腺癌一线治疗中取得成功的研究，同时也是迄今为止胃癌及食管腺癌领域开展的规模最大的全球性III期临床研究。在亚洲国家/地区开展的ATTRACTION-4研究显示，在中位PFS方面，纳武利尤单抗+化疗组为10.45个月，安慰剂+化疗组为8.34个月，两组之间具有统计学差异。但是在OS方面，研究组为17.45个月，对照组为17.15个月，两组之间没有差异。二线治疗中接受了免疫治疗及纳入日本人群比例超过50%，都可能对OS造成影响。帕博利珠单抗在晚期胃癌的一线治疗KEYNOTE-062，虽然没有达到主要研究终点，但CPS≥1和≥10的亚洲亚组中，帕博利珠单抗组在OS方面较化疗更具优势，这可能提示亚洲患者对免疫治疗有特别获益。
从现有免疫治疗研究数据来看，并非所有患者均可从免疫治疗中获益，和其他消化系统肿瘤一样，胃癌未来免疫治疗研究的重点仍应着力于免疫治疗获益最佳人群的探索。如果能在治疗之前，剔除确定无法获益人群，而在可能获益的人群中使用免疫治疗，或许将极大提高免疫治疗有效率。除外MSIH/dMMR之外，什么是免疫治疗疗效预测的最佳指标，CPS，TMB等会不会是下一个有效预测指标。CPS对于胃癌免疫疗效预测的价值在很多研究中得到较为一致的证据，然而cut-off值改如何划分，CPS检测应该选择何种抗体，CPS判读标准化及普适性等方面还存在很大问题。目前很多RCT在胃癌领域的前线及新辅助治疗领域的探索多采用联合治疗策略，选用何种化疗方案联合，顺铂或奥沙利铂谁才是免疫治疗的最佳伴侣，目前尚无定论。
精准分子分型助推胃癌精准治疗发展之旅
邱红教授：胃癌具有高度异质性，精确分子分型是精准靶向治疗的前提。
ToGA研究确立了曲妥珠单抗HER2阳性晚期胃癌患者一线治疗地位，虽然后续多个靶向HER2药物如帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1研究均告失败，但近些年针对HER2靶点的ADC药物研究精彩不断。沈琳教授牵头的RC48Ⅱ期临床研究纳入本次多中心临床研究共入组127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达（包括ICH3+、IHC2+/FISH+及IHC2+/FISH-病人）晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者，主要疗效指标ORR 23.6%，PFS为4.1个月，OS 7.5个月。目前RC48已经获得her2阳性胃癌后线治疗适应症批准。2021年1月 FDA正式批准DS-8201用于已接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌。DESTINY-Gastric01的II期临床试验纳入188例接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者， DS-8201组ORR为 40.5% ，而化疗方案组为11.3%；PFS分别是 5.6个月 和3.5个月；DoR分别为 11.3个月 和3.9个月；OS分别为 12.5个月 和8.4个月。DS-8201的客观缓解率明显高于常规化疗。另一个ADC类药物ARX788将于今年下半年公布相关HER2阳性胃癌研究数据，有消息显示FDA可能于下半年批准其HER2阳性胃癌适应症。ZW25是一种靶向HER2的新型双特异性抗体，靶点包括HER2 ECD4(曲妥珠单抗结合位点)和HER2 ECD2(帕妥珠单抗结合位点)，其Ⅱ期研究初步结果表明疗效高耐受性好。针对HER2靶点的免疫联合治疗近年来也广州关注，Keynote811研究2021年ASCO会议上公布了近期数据，帕博利珠单抗 + SOC 组的 ORR为 74.4%而对照组为51.9%，ORR 差异 22.7%，P = 0.00006， CR 率分别为 11.3% 与 3.1%，DCR 为 96.2% 与 89.3%，DOR 为 10.6 个月对比9.5 个月（1.4+ ~ 15.4+）。Margetuximab在曲妥珠单抗基础上优化了Fc段后具有增强ADCC效应，Margetuximab联合帕博利珠单抗治疗曲妥珠单抗失败人群的CP-MGAH22-05研究，ITT人群92例患者的ORR为17%，mOS达13个月。尽管HER2阳性胃癌被认为是一类特殊胃癌亚群，但HER2阳性胃癌未来可期，靶向治疗与免疫治疗尤为值得关注。
贝伐珠单抗在胃癌的以失败而告终，但抗血管生成药物雷莫芦单抗单用或联合治疗的RCT都获得阳性结果，奠定了雷莫芦单抗在转移性胃癌中标准二线治疗的地位。阿帕替尼在全国多中心Ⅲ期临床研究中，三线或以上治疗晚期胃癌患者可显着延长患者生存。CFDA批准阿帕替尼三线治疗胃癌的适应证。FRUTIGA研究是一项随机双盲III期临床试验，旨在评估呋喹替尼联合紫杉醇对比紫杉醇单药化疗治疗二线晚期胃癌或GEJ腺癌的疗效和安全性，最终数据也将揭晓。
Claudin 18.2是在胃癌、胰腺癌中特异高表达的膜蛋白分子，IMAB362是一种嵌合型靶向Claudin18.2的抗体，在II期FAST研究中，IMAB362联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期胃癌，显着延长患者的PFS（7.9个月vs.4.8个月，P=0.0001）和OS（13.2个月vs.8.4个月，P=0.0001），Ⅲ期临床研究正在进行中。目前针对此靶点的ADC及双抗类药物研发非常活跃，数据值得期待。2019年ASCO会议报道了一项针对Claudin 18.2靶点的胃癌、胰腺癌CAR-T细胞Ⅰ期临床研究初步结果，总体客观有效率达33.3%，未发现严重不良反应，显示出一定的治疗前景。
PARP抑制剂胃癌中的Ⅲ期GOLD研究以未达到研究终点而宣布失败，但亚组分析显示，奥拉帕尼可使部分患者获益明显，在胃癌中还是具有一定治疗前景，但需要明确获益群体，铂类药物敏感肿瘤以及DNA修复蛋白缺陷人群可能会是选择治疗的靶人群，但临床研究中不能把胃癌等同于卵巢癌或其他类型的肿瘤，仍要考虑胃癌的复杂性和特异性。
Bemarituzumab是一种针对FGFR2b受体的特异性IgG1抗体，前期研究（28例患者）发现Bemarituzumab单药治疗后线治疗FGFR2b阳性晚期胃癌，ORR为18%。后续II期研究一线治疗IHC检测FGFR2b过表达和/或ctDNA检测FGFR2基因扩增的晚期胃癌患者，联合化疗试验组和对照组中位PFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.0727），试验组中位OS尚未达到，对照组中位OS为12.9个月（P=0.0268），ORR分别为47%对比33%。FIGHT研究点亮了胃癌领域FGFR精准治疗前进之路。
由于胃癌的高度异质性，胃癌靶向治疗的精准之路发展相对较慢，但不断的新药研发以及精准分子分型检测指导下的富集型RCT设计思路，将使胃癌精准探索方向越来越清晰。
排版编辑：Halo
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