抗体偶联药物（ADC）开创了多种肿瘤治疗领域新境界，T-DXd（原称DS-8201）的问世为乳腺癌患者带来了治疗新突破。在临床研究中，其间质性肺疾病（ILD）不良事件引起了广泛关注，如何对ILD进行临床管理以达到药物疗效最大化成为临床中的热点问题。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授、张剑教授、肖勤教授、沈维娜医生、龚成成医生，青岛大学附属医院宋玉华教授，西安国际医学中心肿瘤医院薛妍教授，华中科技大学同济医学院附属协和医院赵艳霞教授，南昌市第三医院陈文艳教授，对抗肿瘤药物ILD不良事件管理展开讨论。
胡夕春教授指出，ILD是抗肿瘤药物较为常见的不良事件（AE），如果在早期及时发现、及时处理，患者依然可以获益。ILD根据严重程度分为1~5级，我们应在发生1~2级时就给予重视，采取有效手段，避免发生不可逆的后果。本次研讨会从理论到实践，将我们团队的ILD经验教训和大家分享，希望大家共同提高，最终使患者获益。
肿瘤药物所致间质性肺疾病——张剑教授
ILD包括特发性肺纤维化和肺炎，肺间质的炎症和瘢痕形成是ILD的特征。患者常表现为非特异性咳嗽、发热、呼吸困难三大症状，常很难和肺部炎症/非感染性肺炎区分，一旦发生，往往需要大剂量激素治疗。拓扑异构酶-1抑制剂伊立替康、抗HER2药物曲妥珠单抗、抗CDK4/6抑制剂、抗PD-1/PD-L1抑制剂等多种抗肿瘤药物均有ILD发生风险。
2021年美国癌症研究学会（AACR）年会上报道了一项回顾性汇总分析，对8项单臂研究中T-DXd导致的ILD进行研究。结果显示，乳腺癌患者中ILD发生率为15.5%，78%为1~2级，5级ILD发生率为2.4%，中位发生时间5.5个月，治疗12个月后风险降低。经激素治疗后，ILD严重度和死亡率均下降。
肿瘤治疗过程中应对患者进行监测，怀疑ILD时需中断治疗，行高分辨CT、肺功能检查等进行确认。对于任何ILD/非感染性肺炎，无论等级如何，都必须中断T-DXd给药。1级ILD需要密切检测和随访，考虑全身激素治疗，2级应立即使用激素，3~4级则需要静脉输注大剂量激素。
ARX788 Ⅰ期研究中，乳腺癌患者ILD发生率为20.3%，绝大部分是1~2级，经过激素和抗生素治疗后均可缓解。
我们团队经过经验累积制定“复旦肿瘤标准”，包括检查、鉴别诊断、严重程度分级以及治疗和后线靶向药物应用管理4个维度。ADC药物相关ILD管理共识包括治疗前评估患者肺部病史、注意毒性管理模式使用范围、医患培训，提倡早发现早干预，不断总结临床经验，及时更新管理模式，让ILD可控，使患者获得更优治疗。
讨论环节
薛妍教授：我的T-DXd用药经验较少，在此想请教关于导致ILD的原因，是由于肺泡细胞存在HER2靶点，还是药物脱靶效应所引起？
张剑教授：肺间质HER2表达较少，而且其他非抗HER2肿瘤药物也有此反应，因此考虑和肺泡非特异性吞噬毒素导致的反应有关。
宋玉华教授：目前还未碰到T-DXd所致ILD的发生，但我们中心对ILD的观察比较谨慎，患者如出现ILD相关症状，我们即会进行肺部CT检查，在排除ILD后再继续用药。
赵艳霞教授：ILD达到一定程度，停药后依旧可能继续发展，这可能和炎性因子网络和肺部特异性反应相关，未来还需要对ILD继续进行机制研究，从基础到临床持续探索获得答案。
陈文艳教授：我尚未使用过T-DXd，但以往在使用其他肿瘤药物时出现过ILD，大多数都是在患者做肿瘤评估时发现，那么临床使用T-DXd时，是否需要考虑在其ILD的平均发生期时给未出现症状的患者做CT检查以更好监测？
胡夕春教授：根据以往用药经验以及T-DXd相关研究数据所示，早期的ILD预防和干预非常重要，应在评估患者疗效时多加关注，在出现无法解释的毛玻璃影、干咳等症状时要考虑ILD。
ILD病例分享（一）
分享专家：复旦大学附属肿瘤医院沈维娜医生
69岁女性，左乳腺，激素受体（HR）-/HER2+，术后胸壁多次复发，先后进行手术，胸壁放疗，曲妥珠单抗、拉帕替尼、吡咯替尼等抗HER2治疗后进展。随后入组DX126-262（HER2-ADC）研究，接受ARX788治疗。第3周期后访视无症状，CT发现两肺多发斑片影，根据“复旦肿瘤标准”分为1级，暂停ARX788给药，行泼尼松0.5 mg/kg/d治疗。1周后出现活动后气促，氧饱和度96%，CT示两肺渗出较前明显，考虑病情恶化，按2级处理，激素加量为1 mg/kg/d，1月后缓解。继续ARX788减量治疗，评价疗效为部分缓解（PR），肺部无明显异常。
讨论环节
肖勤教授：由于ILD缺乏特异性表现，因此很多患者的ILD未能及时发现。我们对ILD患者进行高危因素统计分析，未发现基础疾病等因素和ILD发生的相关性。ILD诊断和处理棘手，影像科医生认识需提高，提早和临床医师交流，早期发现1~2级ILD，提前介入，可减少严重肺疾病发生。当临床和影像学表现不相符时，使用“复旦肿瘤标准”对患者进行管理，更可使患者获益。
宋玉华教授：目前对于ILD的处理我更加认可“复旦肿瘤标准”。如果按照CTCAE标准，发生1级ILD时不需要减量处理，而事实上停药观察更为稳妥。不同药物的ILD处理不同，通过病例学习到很多。
薛妍教授：发生ILD后如何监测CT？激素减量期间是否需要监测CT？是否需要预防性使用抗生素？有无其他指标协助判断ILD的严重程度？
沈维娜医生：初次发现时可1周复查CT。激素减量应缓慢，根据患者症状进行判断，该例患者使用激素后症状好转，因此2周复查CT。查降钙素原等指标有助于鉴别感染，CT仍是诊断ILD比较稳妥的工具。当无法排除感染时，可同时使用抗生素。
胡夕春教授：只有当其他检查结果提示合并感染时，才需要联合使用抗生素，否则单用激素即可。激素应每周减量，用1个月或更长时间减下来。
赵艳霞教授：病毒性肺炎具有类似的过程，以间质性病变为主，这二者间是否存在共性？
胡夕春教授：各种ILD存在共性也存在差异，不同人种、不同个体的患者也会有不同的临床表现，每个药物引起ILD的危险性和转归也不同，需要临床上提高认识。
陈文艳教授：临床上应更多地和影像科医生交流，互相促进，提高对ILD发生的风险意识。
ILD病例分享（二）
分享专家：复旦大学附属肿瘤医院龚成成医生
66岁女性，右乳癌根治术后，HR+/HER2-，后胸壁复发，骨、淋巴结转移，一线内分泌治疗+局部放疗。32个月后多发骨转移和胸膜转移，二线内分泌治疗后进展，后使用多线化疗，进展后使用西达本胺联合他莫昔芬治疗。治疗期间出现晕厥，CT示双肺弥漫病变，考虑4级间质性肺炎，以甲强龙6 mg/kg/d进行冲击治疗，以及抗生素和支持治疗。之后症状好转，激素缓慢减量，改为强的松口服出院，并继续服用他莫昔芬。因西达本胺具有ILD报告，且患者继续口服他莫昔芬未发生ILD，故考虑ILD可能和西达本胺相关。
讨论环节
肖勤教授：ILD影像学上分为6种，较为严重的一种为急性间质性肺炎呼吸窘迫综合征，表现为弥漫磨玻璃密度影或实变，发展迅速，死亡率高，3~5天内明显进展。因此，针对ILD患者要密切随访，1周内复查CT，临床上及时予以激素冲击等治疗。
陈文艳教授、赵艳霞教授、宋玉华教授均表示该病例具有很强的教学意义，在既往的临床应用中，并未发现西达本胺ILD不良反应，此病例的ILD管理带来了非常好的提示作用，值得多加思考。
薛妍教授：当患者出现肺部病变时，不能想当然认为是肿瘤进展。之前未见过西达本胺严重ILD，这个病例提醒了我们临床医生，对于肺部病变除了考虑肿瘤进展和感染外，也应想到其他可能。
会议总结
胡夕春教授最后强调，不同药物导致的ILD转归不一。T-DXd疗效优异，中位无进展生存期（PFS）可达到19.6个月，但也对医生提出了新的挑战，一旦治疗时发生ILD，需重视其症状，及时处理。希望将来有更多病例和医生同道一起分享学习，一起提高，更好地为患者保驾护航。
专家介绍
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任 临床试验机构常务副主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会副主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
目前担任International Journal of Biological Makers、Journal of Bone Oncology、中华乳腺病杂志、中国癌症杂志、临床肿瘤学杂志和中德临床肿瘤学杂志编委。目前已经发表论著200多篇，包括Lancet Oncol、Ann Oncol和JCO杂志等。曾主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等专著，主持过国家自然科学基金面上项目和上海市科委项目等，获得过中国抗癌协会科技奖一等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等奖项。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 行政副主任 / 一期病房医疗主任
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
长江学术带乳腺联盟YBCSG 主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主任委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会 副主任委员
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会 副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主任委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常务委员
CSCO青年专家委员会 常务委员
CSCO乳腺癌专家委员会 委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
《Translational Breast Cancer Research》编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
荣获全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖
西安国际医学中心肿瘤医院 副院长、肿瘤一病区主任
西安医学会精准医学分会 主委
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗分会 副主委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会 常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 常委
中国临床肿瘤学会乳腺专家委员会 委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组 委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺学组 委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗分会 委员
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会 委员
青岛大学附属医院乳腺中心副主任、乳腺肿瘤科主任
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常务委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会常务委员
山东省抗癌协会肿瘤靶向专业委员会常务委员
山东省医学会乳腺疾病多学科联合委员会委员
青岛市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
华中科技大学同济医学院附属协和医院主任医师
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺专委会 委员
湖北省抗癌协会乳腺癌专业青年委员会副主任委员
临床临床肿瘤学会青年专家委员会副主任委员
湖北省抗癌协会康复与姑息专家委员会常务委员
湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
南昌市第三医院乳腺肿瘤内科 负责人
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会 委员
长江学术带乳腺联盟 副主委
中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地 候任主委
江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会 主委
中国医药教育协会乳腺疾病专委会乳腺癌多学科诊疗学组 副主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 青委
复旦大学附属肿瘤医院 副主任医师
中国抗癌协会肿瘤影像专委会乳腺学组委员
上海抗癌协会乳腺癌专委会青年委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
上海中西医结合协会影像专委会乳腺放射学组委员/秘书
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员
从事乳腺影像超过15年经验，熟悉国内外先进的乳腺影像检查技术，擅长各种乳腺良恶性疾病的影像学诊断，乳腺癌新辅助治疗的影像学评估。参与多项乳腺影像相关课题，担任复旦大学肿瘤医院乳腺外科MDT成员。
复旦大学附属肿瘤医院 I期临床 主治医师
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会委员
2007年 日本三重大学 交流学生
2017年 Roswell Park Comprehensive Cancer Center 访问学者
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科
中国女医师协会乳腺专业青委会 青年委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业青年委员会 委员
毕业于复旦大学上海医学院，以第一作者发表多篇SCI收录论文，参加多项国际、国内学术会议。
主持3项科研基金。
排版编辑：Tina
苏公网安备32059002004080号
