ALK阳性晚期NSCLC一线首选劳拉替尼？Yes or No？
理论而言，部分专家认为劳拉替尼可以作为间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线首选ALK抑制剂。单独分析CROWN研究数据，与克唑替尼相比，劳拉替尼似乎具有“best-in-class”的无进展生存期（PFS）获益优势（风险比[HR]=0.28，95%可信区间[CI]：0.19～0.41）。相比之下，将其他下一代 ALK 抑制剂阿来替尼、布加替尼和恩沙替尼与克唑替尼进行对比试验，产生的 PFS HRs较为相似，范围为0.51至0.37。当然，对于这些估计中的最低值（来自J-ALEX研究[日本人群中阿来替尼 vs 克唑替尼]），PFS HR的 CIs（0.37，95%CI：0.26～0.52）与CROWN研究中的结果重叠，CROWNs HR CI的上限和其他研究的HR CI下限之间存在明显界限。但目前劳拉替尼是否应当作为首选ALK抑制剂仍充满争议。
简而言之，不建议将劳拉替尼用于一线治疗而建议其作为后线治疗的主要原因是ALK阳性(ALK+)晚期肺癌的PFS存在一定的宽容度且劳拉替尼存在较为独特的毒性特征。
ALK+ NSCLC的PFS存在一定的宽容度
ALK+晚期NSCLC患者的寿命长度会显著超过一线治疗的PFS。虽然目前CROWN研究中试验组的中位PFS还未可知，但迄今为止一线ALK抑制剂试验中的最大中位 PFS：阿来替尼的34.8个月的时间长度明显小于近期100多名晚期ALK阳性患者分析报告中的中位总生存期（86个月）。因此，与其他大部分亚型NSCLC患者相比，几乎所有ALK+肺癌患者最终均会接受后线治疗。
更重要的是，由于此类患者在疾病进展过程中可能接受不同的治疗方案，目前并没有充足的证据表明前期应用劳拉替尼的治疗效果优于其在后线治疗中所发挥的作用。也就是说，不同一线治疗方案对应的初始PFS差异可以通过有效的后线治疗管理进行补偿。例如，某患者将阿来替尼作为一线治疗方案，而目前已有几种有效的ALK抑制剂可作为后线治疗使用，在上述假设下，在超适应证情况下使用布加替尼和依据说明书使用劳拉替尼可达到30%~40%的客观缓解率；另外，在后线治疗中也可使用非ALK抑制剂进行合理的组合管理，如MET激活；同时，也可以利用ALK+肺癌对基于培美曲塞的化疗的过度敏感性，并在寡进展情况下使用局部消融治疗，以延长疾病控制。在临床试验中，疾病进展的本质可以理解为一种人工构建——在中枢神经系统 (CNS) 和身体过度警觉的情况下，对变化的监测； 当治疗方案改变时，大部分ALK+患者可能未出现明显症状或他们的生活质量并未出现恶化。因此作者认为，在现代ALK+肺癌治疗领域中，不应过度将PFS与整体生存期相关联。
上述研究中86个月的中位总生存期并不受诊断年份的影响，支持了“在下一代ALK抑制剂时代，药物使用顺序并没有那么重要”这一观点。具体而言，在2004年至2010年、2011年至2014年或2015年至2017年间被诊断为Ⅳ期疾病患者的总生存期没有显著差异（P=0.887）。克唑替尼于2011年获得美国食品药品监督管理局批准，第一个下一代ALK抑制剂（塞瑞替尼）直到2014年才获得批准，然后是2015年的阿来替尼、2017年的布加替尼和2018年的劳拉替尼。这些数据说明对于此类疾病患者可以生存至需要接受不同药物治疗的时候，因此，虽然已给定的治疗选择可能会影响需要制定下一次治疗方案的时间，即PFS，但PFS并不是最重要的。
另外，作者认为CROWN研究设计中不允许交叉，即使经过更长的随访时间所得到的研究结果也并不会改变“不同的治疗方案顺序并不会在很大程度上影响整体生存期”这一观点，除非对照组中的患者在后线治疗中100%接受了劳拉替尼且最终出现了对于总生存期的显著优势，才可能影响上述观点。也就是说，若想完全明确治疗顺序的重要性，应当考虑患者治疗药物使用的一致性与不一致性、不同地区患者药物的可获得性等因素。
基于此，作者表示，如果治疗方案顺序与患者一生中控制疾病所花费的总时间无显著关联，那么控制与药物相关的不良反应则应该是ALK+肺癌管理的真正核心。
毒性问题
从ALK靶向治疗应用于临床开始，ALK+晚期NSCLC的治疗理念已经从“不惜一切代价对抗癌症”转变为追求“完美控制疾病并合理保证患者的生活质量”这一目标，在患者和医生对于治疗效果的期待值愈发增加的当下，与劳拉替尼相关的不良反应成为了一个不容忽视的问题。
这些不良反应不但包括高甘油三酯血症和高胆固醇血症，虽然并非所有相同级别的不良反应对患者的生活都有同样的影响，但这些并发症和用于控制这些常见实验室异常的药物成本应当被纳入到劳拉替尼的真实评估中。同时，劳拉替尼还可能导致周围神经病变、水肿和药物相关的增重，体重比基线增加了至少20%的三级体重增加发生于近五分之一的患者中，这主要是由于食欲过盛导致的。
但最不容忽视的不良反应是劳拉替尼对于患者神经系统功能的可能影响。在CROWN研究中，21%的患者出现认知问题，16%的患者出现与情绪相关的劳拉替尼不良反应。CROWN研究尚未描述不同不良反应组之间的重叠情况与其他更罕见的中枢神经系统功能相关的不良反应。然而，当前的劳拉替尼后线数据显示，约有54%的患者至少有以下一种情况：1）癫痫；2)出现幻觉；3)认知功能改变；4)情绪改变（包括自杀的想法）；5)语言系统问题；6)精神状态改变；7)与睡眠相关的不良反应。
由于在CROWN研究中劳拉替尼的剂量减少率仅为21%，除非这些症状在治疗中以某种方式消失，否则大多数患者只能忍受这些变化。一名来自ALK+患者权益倡导小组的患者表示，“我认为服用劳拉替尼的期间需要伴随一位心理学家。”该患者是一名注册护士，在接受塞瑞替尼和阿来替尼治疗均出现疾病进展后使用劳拉替尼，她表示在服用治疗剂量为100mg的劳拉替尼期间，出现严重的自杀念头、焦虑和偏执，且存在长期和短期记忆完全丧失的情况。待剂量减少到 75 mg后，大多数症状消失了，但仍面临严重的情绪波动。
这些精神性的副作用还导致了另一个难题，劳拉替尼导致的中重度不良反应难以被医生完全掌握，同时患者自身也会在描述存在遗漏和不准确的现象，因此在接受劳拉替尼治疗患者中出现此类情绪上和认知上不良反应的准确比例还不得而知。
但在某种程度上，我们对劳拉替尼的真正毒性已经存在一定的了解。尽管与克唑替尼相比，劳拉替尼的治疗效果具有优势，但根据CROWN研究数据，该药物在全球的使用并未在临床上显著改善患者生活质量评分。因此，很难评判劳拉替尼的利弊平衡。
当然，不同个体间存在药物的耐受性差异。因此，部分专家认为与化疗或全脑放疗类似，ALK+患者应该推迟使用劳拉替尼，直到别无选择。如果接受不同治疗方案的顺序并不会显著影响患者的整体生存期，那么考虑到劳拉替尼对于CNS活动的可能影响和可能引起的不良反应，作者认为可以将劳拉替尼视为 ALK 抑制剂的全脑放射治疗。对于约1/3的脑转移NSCLC患者，在立体定向放射外科手术中加入全脑放射治疗会导致更长时间的颅内衰竭，HR为0.28，巧合的是，这个数字与CROWN研究中劳拉替尼的 PFS HR非常相似。同时，目前已有研究表明全脑放射治疗与更严重的早期认知能力下降有关，且对总生存率无显著改善。
治疗ALK+肺癌的真正临床目标
ALK+晚期肺癌治疗方法的不断发展是胸部肿瘤学的巨大成功之一，Ⅳ期患者生存期的显著改善也证实了这一点。劳拉替尼在后线治疗中为这一成功做出了一定的贡献，劳拉替尼可以控制部分ALK耐药突变以及一些目前其他可用药物无法治疗的CNS进展病例，但它也存在一定的局限性。
在不考虑治疗成本的情况下，治疗ALK+晚期肺癌患者的真正目标不应该是延长一线治疗中的中位 PFS。不同的下一代ALK抑制剂可以帮助ALK+患者在接下来的数年内获得疾病控制。因此，在后线治疗中仍有很大的可能性控制疾病时，应综合考量劳拉替尼治疗期间较为理想的PFS与患者在服用劳拉替尼后暴露于不良反应（尤其是与神经系统相关的不良反应）的整体时间。对于ALK+肺癌成熟且现代的治疗方法应是在患者的整个生命周期中最大限度地控制癌症，并在没有身体、精神或情感毒性的情况下进行个体化治疗。
CROWN研究也许并不能完全覆盖上述提出的问题，劳拉替尼在临床上显示出一定的治疗效果，但作者不建议将劳拉替尼作为一线治疗方案，并呼吁在选择癌症治疗药物时应考虑治疗真正的临床目标。
Camidge DR. Lorlatinib Should Not be Considered as the Preferred First-Line Option in Patients With Advanced ALK Rearranged NSCLC [J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(4):528-531. doi: 10.1016/j.jtho.2020.12.022.
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