汇报医生
女，医学博士，副主任医师
主持及承担国家基金，教育部基金，省卫生厅项目7项。
发表论文10余篇，其中SCI收录3篇。
研究方向：
基础研究：血液肿瘤细胞的细胞周期及增值调控的分子机制、靶向药物研究。
临床研究：血液恶性肿瘤的诊治及造血干细胞移植
点评医生
中国医学科学院北京协和医学院二级教授/主任医师，博士生导师。
中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心主任，
天津市脐带血造血干细胞库主任，
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员，
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员，
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席，
整合医师协会血液专业委员会副主任委员，
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员，
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员，
中国抗癌协会淋巴瘤瘤专业委会常委，
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委，
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委，发表论文400余篇，SCI论文120余篇
专家点评
这是一例年轻男性，25岁时首次因“右颈部多发淋巴结肿大”就诊，完善活检、病理、PET-CT等检查后，明确诊断为霍奇金淋巴瘤（HL）II期A，予ABVD方案6个疗程治疗，达部分缓解（PR）后停止治疗。半年内出现疾病进展，再次行颈部淋巴结活检，明确病理仍为经典型HL（cHL），给予二线方案HyperCVAD A/B方案交替2周期后，达PR疗效，后行ASCT巩固强化治疗。ASCT后3年余，再次出现疾病进展。
此时，面对一个在5年内出现多次疾病进展的年轻cHL，下一步的诊疗策略是什么呢？
这个患者既往没有应用过PD-1抑制剂和CD30单抗（BV），首先可以考虑应用新药的治疗。KEYNOTE-204研究总共入组了304例复发难治cHL患者，随机分组接受帕博利珠单抗（Pembrolizumab）或CD30抗体偶联药物Brentuximab Vedotin (BV)，中位随访时间为24.7个月，帕博利珠单抗组较BV组显著改善无进展生存（PFS），中位PFS分别为13.2个月和8.3个月，12个月的PFS率分别为53.9% 和35.6%，且获益可见于各亚组[1]。基于这一研究结果，在最新的Blood综述[2]中推荐对于多次复发难治的cHL（例如ASCT后复发的cHL），如果既往未使用过PD-1抑制剂和CD30单抗，首先推荐使用PD-1抑制剂。
结合国内的实际情况，信迪利单抗是国内首个获得cHL适应证的PD-1抑制剂，也在2019年12月成为首个进入国家医保目录的PD-1抑制剂，是国内大部分患者能够负担的PD-1抑制剂。ORIENT-1试验的结果显示，信迪利单抗单药治疗复发难治性cHL，有效率（ORR）率达85.4%，完全缓解（CR）率达42.7%，中位PFS达18.6个月，中位缓解持续时间（DOR）达20.7个月，2年OS率达96.3%[3]。结合患者前期使用过多次化疗以及ASCT，对化疗有抵触，因此选择使用信迪利单抗单药治疗。目前已连续使用7个月，PET-CT评估达PR疗效，且无明显副作用，显著提高了患者的生活质量，改善了患者的预后。但患者并未达到CR，建议联合地西他滨或者阿扎胞苷或CD30单抗，尽可能达到CR，再用PD-1抑制剂抗或CD30单抗维持治疗1年左右。另外，作为一例原发难治的年轻HL，在疾病控制后如有条件，需考虑异基因造血干细胞移植，或CD30 CAR-T各项治疗临床试验，目前对于PD-1抑制剂单药治疗的使用时间，暂无标准的治疗方案，大多参考相关的临床研究。纳武利尤单抗（Nivolumab）的临床研究一直使用到疾病进展，帕博利珠单抗和信迪利单抗的临床研究均使用到最长24个月或直至经确认的疾病进展、不可耐受的毒性或研究者决定。Blood综述[2]推荐对于达到CR的患者，可以继续使用PD-1抑制剂6个月至最多2年；对于仅达到PR/SD的患者，建议一直使用到疾病进展。当然，这例患者后续方案的选择，需结合患者的自身意愿、经济条件、毒副作用等因素进行综合评估。
总体而言，信迪利单抗单药治疗这例多次疾病进展的年轻cHL患者，取得了良好的疗效，无明显毒副作用，且是患者能负担的新药，极大地造福了国内的cHL患者。
*文献：Kuruvilla J, et al. 2020 ASCO Abstract 8005。
Su H, et al. 2020 ASCO abstract 8034.
病史回顾
姓 名：***(C**)
性 别：男
年 龄：30岁
职 业：工人
民 族：汉族
婚 姻：已婚
入院时间： 2020-06-16
现病史
主诉
确诊霍奇金淋巴瘤5年，再发淋巴结肿大5月。
现病史
患者5年余前无明显诱因下触及右颈部肿块，大小约4*1.5cm，质地韧，活动度可，无明显声音嘶哑、咳嗽咳痰、畏寒发热、乏力纳差等明显不适，至我院就诊，查B超提示： 双侧甲状腺多发结节右侧颈部多发淋巴结肿大。
穿刺病理提示：高度怀疑经典型霍奇金淋巴瘤；
免疫组化CD3(-) CD15(+) CD20(-) CD30(Ki-1)(+) CD45(LCA)(-) CD163(-) EBV(-) EMA(-) PAX-5(+) Ki-67(+) cd21(滤泡树突细胞+) BCL-6(-) ALK(-) BOB-1(+) OCT-2(-) CD68(组织细胞+)，TCRG、TCRB、TCRD均阴性。
2015-4-3行“颌面颈部深部肿物切除术”，术中见患者右侧颈部多发淋巴结肿大，大者直径3.5cm左右，质地中等，边界清。
活检示：淋巴结1枚，淋巴结结构破坏，部分区可见少量窦开放及残存淋巴滤泡，以弥漫小淋巴细胞为主，其间可见少量大的异型细胞，并见大量嗜酸粒细胞：诊断为淋巴组织异常增生，淋巴瘤首先考虑；免疫组：CD20-, PAX5+, CD4-, CD7-, CD8-, CD30+, Ki-67+；背景多量T细胞CD7+,CD8略多于CD4+。
2015.6.19PET/CT：右侧颈部及锁骨区多发淋巴结肿大，FDG代谢增高，结合临床，符合淋巴瘤形态及代谢表现；余全身（包括脑）PET显像未见FDG代谢明显异常增高灶。
诊断
霍奇金淋巴瘤 II期A
一线治疗
2015.6.20起，行ABVD方案（里葆多20mgd1，d15；博来霉素20mg d1，d15；VDS 4mg d1，d15；达卡巴嗪 750mg d1，d15），过程顺利。
2015.7.18、 2015.8.15、2015.9.12、2015.10.25、2015.11.10起，行ABVD方案化疗共6疗程。
化疗后患者定期随诊，右侧颈部肿块缩小，未完全消退。
2016-03-18PET/CT
原右侧颈部及锁骨区多发肿大淋巴结减少、减小，FDG代谢未见降低，仍异常增高，提示高活性肿瘤组织存在；
本次扫描前上纵隔气管右旁、主动脉弓旁及隆突下增大淋巴结，后腹膜胰腺后方、门腔间隙、脾门处多发肿大淋巴结伴FDG代谢异常增高，为新发病灶，提示活性肿瘤组织存在可能。
2016-03-23再次行活检，病理：
（右颈部淋巴结）淋巴异常增生伴散在异型细胞。
复旦大学附属肿瘤医院会诊病理片：癌细胞：CD33+, CD15个别细胞+，PAX5+（弱），CD20-, CD3-, CD10-, Bcl-6-, MUM1+, Bcl-2少+, LMP1-, Ki-67+
结合HE形态与免疫组化表型可符合：（右颈）淋巴结混合细胞型经典型霍奇金淋巴瘤。
二线治疗
2016-4-7始予hyperCVAD-partA:（CTX0.6g d1-3，VDS 4mg d4，d11，法码新140mg d4，DXM 40mg d1-d4，d11-d14)方案化疗
2016-5-5起行hyperCVAD-partB:（MTX2.2g d1，Ara-C 3g q12h d2-3）方案化疗
2016-6-4起予hyperCVAD-partA:（CTX0.6gd1-3，VDS 4mg d1，法码新140mg d1，DXM 40mg d1-d4)方案化疗。
2016-06-17、2016-06-18于我院行自体干细胞分离，MNC：3.38*108/kg，CD34：0.955*106/kg。
2016-07-08再次予hyperCVAD-partA方案化疗。
2016-07-23、2016-07-24予外周血干细胞采集术（2016-7-23 有核细胞计数53073个/ul，CD34+细胞计数1748个/ul；2016-7-24有核细胞计数177224个/ul，CD34+细胞计数3529个/ul，CD34：7.0*106/kg ）。
2016-8-25 PET/CT
1. 右侧颈部、锁骨区、后腹膜胰腺后方、门腔间隙多发肿大淋巴结伴FDG代谢增高，对比前PET/CT（2016-3-18），肿大淋巴结减少、减小，FDG代谢降低，但部分仍伴FDG代谢明显增高，提示活性肿瘤组织存在；
2. 右侧上颌窦慢性炎症；脂肪肝；前列腺内钙化灶。
三线治疗
2016.8.31开始BEAM方案预处理（BCNU660mg d-6，VP16 220mg q12h d-5至d-2， Ara-C 440mg q12h d-5至d-2，马法兰300mg d-1）
同时护胃止吐护肝对症，9.6输O型自体干细胞680ml，移植后+12d ANC大于0.5x109/L， +15d PLT大于20x109/L。
2020年1月：再次出现左颈部淋巴结肿大。
2020-5-28 行淋巴结活检，病理： （左颈部淋巴结）淋巴结恶性淋巴瘤，经典型霍奇金淋巴瘤首先考虑。
免疫组化结果：大细胞CD3(-)，CD20(-)，Ki-67(-)，CD30(+)，CD45（-），EMA（+），PAX-5（+），CD21（FED+），Bcl-6（-），Bob.1（+），Oct-2（+），MUM1（+），CD15(-)，ALK(-)，EBV（-），CD5（-），CD7（-），PD-1（-），Bcl-2(-)。
左颈部及锁骨区多发肿大淋巴结，FDG代谢异常增高，纵隔、胰头旁、腹膜后腹主动脉旁、左侧髂血管旁、左侧髂窝多发增大淋巴结，FDG代谢不同程度增高.
考虑淋巴瘤复发（伴明显肿瘤活性）
思考
患者三线治疗后复发，该如何治疗？
现阶段治疗
排除相关禁忌症后于2020.6.16予地塞米松10mg预治疗，6.17予信迪利单抗200mg治疗。
每三周予信迪利单抗200mg治疗至今。
每六周完善影像学评估，主要以浅表淋巴结、腹部及心脏B超，肺部CT。
浅表淋巴结B超提示左颈部肿大淋巴结持续性缩小，6个月后淋巴结2.1*1.3cm，之后无明显进一步缩小。
信迪利单抗治疗7个月后复查PET/CT，疗效评估PR。
2021-1-12 PET/CT
双侧颈部、左侧锁骨区、纵隔、胰头旁、左侧髂窝多发淋巴结增大，FDG代谢不同程度增高；
对比2020-05-27PET/CT，左颈部、左锁骨区、胰头旁、左侧髂窝淋巴结较前明显缩小、消失，代谢减低，原腹膜后腹主动脉旁、左侧髂血管旁淋巴结未见显示，纵隔淋巴结大小及代谢较前相仿，右颈部小淋巴结较前新发，考虑治疗后部分肿瘤活性受抑制，左侧锁骨区、纵隔淋巴结仍伴肿瘤活性存在；
病例总结
患者三线治疗后复发。
患者对化疗有抵触。
每三周予信迪利单抗200mg治疗至今，无明显副反应。
患者虽未达到CR，但是结合患者自身意愿，单药信迪利延长了患者DOT。
思考
1. 治疗方案选定的决定因素？
2. 单药维持几个周期？
PP-SI-CN-0576
排版编辑：Frank
苏公网安备 32059002004080号
