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靶握未莱，序写芳华——T-DM1又获晚期适应证，携手妥妥双靶实现HER2阳性乳腺癌全面覆盖

2021年07月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是一种严重威胁女性健康的常见恶性肿瘤，近年来罹患此病的患者逐年增多。据最新统计，2020年乳腺癌已超越肺癌，成为全球新发病例最高的癌症。相对于早期乳腺癌患者，晚期患者预后不佳，总体中位生存期仅2~3年，5年生存率约20%。HER2阳性是乳腺癌的重要亚型，约占乳腺癌总人群的20%，曲妥珠单抗是HER2阳性患者重要治疗药物，随着临床研究以及医保政策的推动，HER2阳性患者已经从曲妥珠单抗走进了“妥妥双靶”时代。自HER2阳性乳腺癌从曲妥珠单抗走进“妥妥双靶”时代，HER2阳性早期乳腺癌患者的生存得到了极大改善，五年生存率可达90%，但晚期HER2阳性乳腺癌的二线及后线治疗仍存在亟需解决的困境。

2021年6月22日，基于EMILIA 研究结果，国家药品监督管理总局正式批准创新靶向药物T-DM1（注射用恩美曲妥珠单抗）单药用于接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。T-DM1是目前唯一为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗带来总生存（OS）获益的治疗药物。

在T-DM1二线适应证上市新闻发布会暨2021年生存证明启动仪式上，【肿瘤资讯】特别邀请到哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授、中山大学附属肿瘤医院的王树森教授、江苏省人民医院的殷咏梅教授，就HER2阳性晚期乳腺癌的治疗现状，面临的挑战及未来的治疗格局改变进行解读。

张清媛

主任医师、教授、博士生导师

黑龙江省肿瘤防治研究所所长
哈医大附属肿瘤医院副院长
肿瘤学国家重点专科带头人
国家百千万人才工程入选者
国家突出贡献中青年专家
黑龙江省龙江名医
中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会康复与姑息专业委员会第五届委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会中精准治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）常委

王树森

教授、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
内科乳腺病区主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员

殷咏梅

教授、主任医师、博导

江苏省人民医院妇幼分院（江苏省妇幼保健院）副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
北京希思科基金会副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员

“妥妥”双靶稳固HER2阳性乳腺癌一线治疗格局，但二线治疗选择有限，亟待更优方案

殷咏梅教授：曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的双靶组合已经被国内外诸多指南推荐用于HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗，其源自一项关键性临床试验CLEOPATRA研究。该研究在8年前进行，当时曲帕双靶联合多西他赛与曲妥珠单抗联合多西他赛进行头对头比较，前者PFS延长了6.3个月，而OS则延长了16.3个月。而该研究也奠定了曲帕双靶联合多西他赛在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准地位。但在我国对于一线抗HER2靶向治疗疾病进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，二线治疗选择有限，临床亟需疗效更优、耐受性良好的治疗方案。

EMILIA研究是探索ADC药物T-DM1作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的III期临床研究，其使用T-DM1与当时标准的二线治疗方案卡培他滨联合拉帕替尼进行头对头比较，T-DM1显示出优于卡培他滨联合拉帕替尼的疗效，同时更为关键的是T-DM1组获得了OS的显著延长。基于此项研究结果，2013年，美国FDA批准T-DM1用于既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗。多个国际权威指南一致将T-DM1作为HER2阳性乳腺癌二线标准方案，但既往T-DM1尚未在中国获批晚期适应证，因而极大限制了T-DM1在国内临床上的应用。

开创二线治疗新格局，T-DM1携手妥妥双靶全线抗HER2 治疗

张清媛教授：T-DM1是一款由曲妥珠单抗和细胞毒药物DM1通过硫醚键偶联而成的抗体偶联药物，其借助曲妥珠单抗的靶向性将高效的细胞毒药物带入HER2阳性乳腺癌细胞内而后释放，从而实现精准杀伤的目的。在KATHERINE研究中，T-DM1用于HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗，可明显改善患者的疗效，让患者实现治愈。而在晚期HER2阳性乳腺癌中，EMILIA研究则奠定了T-DM1在国际指南中的二线标准治疗地位。在此项研究中，对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌，T-DM1治疗组相较拉帕替尼联合卡培他滨治疗组可带来更长的中位PFS（9.6个月 vs 6.4个月，HR =0.650，P <0.001）和中位OS（30.9 个月vs 25.1个月，HR =0.682，P =0.0006），同时降低死亡风险32%，显示出优异的疗效。

既往曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的单靶或双靶治疗为患者带来了更优异的生存获益，而对于接受单靶或双靶治疗以后仍未达到pCR的患者，T-DM1的应用可以进一步改善预后。如今，随着T-DM1晚期乳腺癌适应证在国内获批，其必将开创HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新格局，为国内乳腺癌患者带来国际水准的治疗方案。T-DM1与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的携手并进，将全线覆盖HER2阳性乳腺癌的全程治疗——从新辅助治疗、辅助治疗到晚期一线、二线治疗，为HER2阳性乳腺癌患者保驾护航。

突破既往难题，T-DM1进一步改善脑转移患者预后

王树森教授： 在过去20年间，HER2阳性乳腺癌的治疗取得了巨大进步，其早期治愈率不断提高，晚期生存不断延长，但随之而来也带来另一个问题，那便是脑转移的发病率随之升高，对于脑转移患者而言其预后相对较差。既往的系统治疗，如化疗、内分泌治疗，对于脑转移患者的疗效相对有限，如果没有有效的系统治疗加上很好的局部治疗，则乳腺癌脑转移患者的生存期往往非常短，生存期很可能少于半年。

可喜的是，近年来除了立体定向放疗等局部治疗技术的进步，系统治疗也取得了不错的进展，如T-DM1的问世。在T-DM1的注册临床研究及后续研究中发现，T-DM1对部分脑转移患者相较标准治疗在疗效上有进一步的提高。EMILIA研究的探索性亚组分析显示，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，T-DM1治疗可显著延长CNS转移患者的OS（26.8个月 vs. 12.9个月；P =0.0081），而在KAMILLA研究中进一步证实了T-DM1对于脑转移患者的疗效，43％的患者（54/126）颅内靶病灶最大直径总和减少≥30%，基线存在脑转移的患者中位PFS为5.5个月，中位OS为18.9个月。总体而言，虽然大部分脑转移患者多为难治性病例，预后比较差，是临床治疗的难点，但随着医药工作者的不断努力必将会提高此类患者的预后。

众望所归，在疗效基础上，T-DM1用良好的安全性成为临床二线无忧之选

殷咏梅教授：T-DM1已经在中国早期患者中积累了丰富的临床应用经验，疗效和安全性得到了充分的验证。在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中，T-DM1的安全性如何？一项荟萃分析纳入了6项临床研究，共884例患者采用了T-DM1单药治疗，其中位治疗周期为10个周期。研究结果显示，应用T-DM1最常见的不良反应是乏力、恶心、血小板减少、头痛、便秘等。而最常见的3~4级不良反应为血小板减少和血清转氨酶的升高。

T-DM1治疗HER2阳性晚期乳腺癌用法为每3周使用1次，21天为1个周期，采用3.6mg/kg的推荐剂量静脉注射。需要注意的是，在第一次输注后的90分钟内，要密切观察患者有没有出现输液反应。而对于T-DM1引起的血小板减少，表现为血小板数量的快速下降和快速回升，其在第8天达到最低点，多数患者在第15天可恢复至正常水平，所以并不影响T-DM1在下个周期的应用。总体而言，T-DM1相关的不良反应级别都比较低，且容易管理，整体而言比较安全。

对于HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者，抗HER2治疗仍然是基石。而随着此次T-DM1二线治疗适应证的获批，其将为HER2阳性晚期乳腺癌的生存获益奠定坚实的基础。同时，为进一步减轻患者经济负担，中国癌症基金会将增加晚期乳腺癌适应证的援助项目，社会各界也将推出患者福利项目及各个不同城市的城市型定制医疗保险，为国内广大乳腺癌患者带来更多治愈希望。随着中国乳腺癌患者治疗逐步接轨国际标准治疗方案，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1三大王牌抗HER2治疗药物将全面开启从早期到晚期、从新辅助到晚期二线的全程守护之路，改善国内乳腺癌患者的诊疗及生存窘境。

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Awa