2021年ASCO上KEYNOTE-811研究公布将HER2阳性胃癌的治疗推向了免疫和靶向治疗双管齐下的新时代，这样也是即ToGA试验10年后在胃癌一线治疗新的Ⅲ期临床研究的突破，具有里程碑式的作用。随着HER2阴性的胃癌患者免疫治疗从三线走到一线，HER2阳性胃癌患者的治疗也将在未来伴随免疫治疗的趋势走向新的征程。本文梳理了HER2阳性胃癌的治疗及研究进展，供大家参考和学习。
中国人民解放军总医院 肿瘤医学部肿瘤内科 主任
第五届中央保健委员会会诊专家
第三届中央军委保健委员会会诊专家
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会主任委员
中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会MDT专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组 副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆系肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会靶向药物、胃癌、胰腺癌、纳米肿瘤学专委会委员
军队肿瘤学专业委员会 委员、军队微血管专业委员会常务委员
CSCO理事，胰腺癌、胃癌、智慧医学专家委员会常委
食管癌、大肠癌专家委员会 委员
中国人民解放军总医院肿瘤医学部 肿瘤内科
导师：戴广海
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
主要研究方向：消化道肿瘤综合治疗为主
晚期HER2阳性患者一线治疗
从1960年单药化疗（5-fu，顺铂，蒽环类等药物）到2011年前，晚期胃癌治疗药物研发进展缓慢，中位的OS基本不超过12个月[1]。2011年ToGA研究成功打开胃癌精准抗HER2靶向治疗的大门。HER2基因也称为ERBB2基因，是EGFR基因家族的一员。在该基因家族当中，一共有四个成员：EGFR1、HER2（也就是EGFR2）、EGFR3、EGFR4。尽管累及程度不同，但是每一成员的变异都与肿瘤的发生、发展相关。其中，HER2基因位于第17染色体的长臂上。HER2蛋白是一个酪氨酸激酶。EGFR2通过二聚化，即两个EGFR家族的单体蛋白结合在一起，成为二聚体蛋白。这其中，可以与另一个HER2单体结合，形成同源二聚体，也可以与EGFR1、或者EGFR3、或者EGFR4结合成异源二聚体。HER2结合形成各种二聚体后，可以不依赖外界配体，直接激活下游的信号通路，例如PI3K-AKT通路、RAS-MAPK通路。通过这些下游信号通路，从而去影响细胞的增殖、分化、生长和迁移等功能。第一个抗HER2新药曲妥珠单抗问世后，除了在乳腺癌中发挥重要的抗肿瘤作用，在其他癌种包括胃癌、肠癌、肺癌当中也有一定抗肿瘤活性。ToGA 研究[2]是一项在HER2受体阳性的晚期胃癌接受曲妥珠单抗+标准化疗 vs 标准化疗作为一线治疗方案的全球多中心Ⅲ期临床研究。HER2受体阳性包括ICH3+或ICH2+，FISH检测阳性，该研究HER2阳性的发生率大概20%。在ToGA研究中曲妥珠单抗联合化疗对比单纯化疗OS分别为13.8个月 vs 11.1个月，这也是首个晚期胃癌OS超过一年的研究数据，在ICH3+的患者中OS甚至高达16个月。在后ToGA时代，双抗HER2治疗在乳腺癌中的治疗获益，2017年ESMO上公布了帕妥珠单抗(P) + 曲妥珠单抗(H) + 化疗治疗HER2阳性的转移性胃癌Ⅲ期临床研究（JACOB），JACOB研究[3]主要终点OS未达到，虽然P+H+化疗死亡风险降低16%，中位OS延长3.3月，但是未达到统计学差异。次要终点PFS进展或死亡风险降低27%，但因分层测试无法推断统计学差异。除了单克隆抗体类包括曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，通过与受体胞外区结构域Ⅱ/Ⅳ结合，调控肿瘤细胞的增殖、转移、存活及新生血管生成来抗HER2治疗外，还有一部分小分子TKI抑制剂主要作用于HER2蛋白胞内区酪氨酸激酶区ATP结合位点，阻止HER家族二聚体形成, 抑制激酶区的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长。拉帕替尼作为代表性药物也在晚期胃癌的治疗探索过，但是折戟于战场。Logic研究是对比拉帕替尼+奥沙利铂+卡培他滨以及安慰剂+奥沙利铂+卡培他滨的三线研究，最后结果显示拉帕替尼联合Xelox并没有较Xelox没有明显延长OS（P = 0.3492 > 0.05）,但亚组分析中，亚洲人群的OS获益显著，延长5.6个月（16.5个月 vs 10.9个月，HR = 0.68）。经过漫长的探索期，也随着免疫时代的到来，免疫治疗的趋势势不可挡，所以在一线标准化疗联合靶向的基础上加入免疫治疗成为新的方向。2019年ASCO GI MSKCC研究告诉我们帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗联合化疗或不联合化疗都能是患者的ORR率明显提升到87%左右。2020年Lancet正式发表的研究结果[4]显示免疫联合曲妥珠单抗ORR高达91%，中位的PFS为13个月，OS长达27.3个月，这也是有史以来在HER2阳性胃癌患者治疗的最好成绩。在2020年ASCO上公布的PANTHERA研究结果同样再次证实了免疫治疗的加入给既往的一线标准治疗带来了更高的ORR率。数据显示，联合免疫方案后ORR高达76.7%，DCR为97.7%。Ni-HIGH研究也表明了同样是PD-1单抗，纳武利由单抗联合曲妥珠单抗联合Sox或Xelox方案ORR率也能提升到75%。前期这些小样本的探索也告诉我们免疫治疗和曲妥珠单抗存在协调抗肿瘤作用。所以今年的KEYNOTE-811研究的结果也正如大家所愿，再次告诉世界免疫+抗肿瘤能力。KEYNOTE-811研究[5]研究设计：一项双盲、Ⅲ期研究，评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗对比安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2+不可切除或转移性胃或胃食管结合部癌，主要的研究终点是OS和PFS，次要终点为ORR, DOR。今年ASCO上公布了ORR数据。免疫联合组ORR为74.4%，安慰组联合曲妥珠单抗+化疗组为51.9%，ORR提升了21.7%。我们也期待OS和PFS的结果的公布改变历史，改变未来。
晚期HER2阳性患者二线治疗
晚期HER2阳性患者二线治疗的探索一直是重重失败。所以目前晚期胃癌2线治疗仍没有标准答案。既往接受曲妥珠单抗治疗失败后跨线再次使用曲妥珠单抗（WJOG/112G TACT）[6]实验告诉我们二线曲妥珠单抗联合紫杉醇并没有较单药紫杉醇提高疗效。后续分析抗HER2治疗失败后可能存在HER2表达的缺失。同样GSTSBY研究[7]是T-DM1对比TAX用于进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃/胃食管腺癌患者(LA/MGC/GEJC)的一项随机、多中心、开放性、适应性Ⅱ/Ⅲ期研究，与化疗相比，T-DM1并不能增加患者的总生存（中位OS 7.9个月 vs 8.6个月，HR = 1.15, P = 0.86），T-DM1和化疗组的中位PFS分别为2.7个月和2.9个月，两组不良事件相似，T-DM1组合化疗组3~4级不良反应分别为59.8% vs. 70.3%。还有关于小分子的TKI类药物拉帕替尼参与的Tytan研究，该研究是探索二线单药拉帕替尼对比紫杉醇的有效性和安全性，结果仍然是阴性的。所以目前CSCO指南对于HER2阳性既往接受过曲妥珠单抗的患者1类建议加入到更多的临床试验中去。
晚期HER2阳性胃癌三线治疗
直到DS-8201的出现，对于HER2阳性胃癌后线的治疗才开始出现转机。在2020年ASCO上引发广泛关注的DS-8201让ADC类药物走到胃癌治疗中来。这也是抗HER2靶向治疗中除了曲妥珠单抗之外第2个试验具有阳性结果的药物。抗体偶联药物（ADC类药物）的设计思路是将抗体与细胞毒药物进行偶联，从而同时发挥抗体高特异性与细胞毒小分子的高毒性，利用抗体-抗原的高度靶向结合将药物输送至肿瘤部位，将细胞毒药物强大的细胞杀伤能力集中于肿瘤细胞，降低正常组织的毒副作用。ADC一般包含三部分：重组单克隆抗体antibody、细胞毒性药物payload和将二者衔接起来的连接基linker。其靶向性来自抗体部分（antibody），毒性大部分来自细胞毒性药物部分（payload），抗体部分也可以带有毒性（ADCC与CDC）。 DS-8201（trastuzumab deruxtecan，T-DXd） 是一种HER2抗体+伊立替康类化疗药物的偶联药物，属于ADC型药物类型（抗体偶联药物）。它有两部分组成：第一部分是针对HER2靶点的抗体，可以精准的识别并且结合HER2高表达甚至低表达的肿瘤细胞；第二部分是化疗药伊立替康。DESTINY-Gastric01：DS-8201治疗HER2阳性晚期胃癌的安全性和疗效的II期研究。在探索HER2高表达即HER2表达阳性的既往接受过≥2线治疗，且治疗中包含氟尿嘧啶类和铂类药物的胃癌患者，主要研究终点基于RECIST 1.1 IRC评估的ORR (主队列)，在去年5月份发表在新英格兰杂志上公布的结果[8]，中位的OS在DS-8201组和化疗组分别为12.5个月 vs. 8.4个月，PFS 分别为5.6个月 vs. 3.5个月，明确客观缓解率为51% vs 14%。今年ASCO上更新了结果，经独立委员会评估后DS-8201单药治疗组经确认的客观缓解率（ORR）为42.9%，10例获得完全缓解（CR），41例获得部分缓解（PR）；研究者选择的化疗对照组（紫杉醇或伊立替康）的客观缓解率为12.5%；没有患者获得完全缓解，7例获得部分缓解，最终的OS为12.5个月 vs. 8.9个月。虽然DS8201整体安全性可，但是需要关注其间质性肺炎的发生。国产的同类型药物RC48也在HER2阳性胃癌中有不俗表现。RC48治疗HER2过表达(IHC 2+或3+)且既往接受过≥2种系统化疗的局部晚期或转移性胃癌的II期研究（C008）（N = 127），RC48 在≥3L治疗HER2 IHC 2+或3+患者的总体ORR24.4%，患者中位OS达7.9个月，PFS达4.1个月。RC48常见不良事件为粒细胞减少、脱发、乏力、贫血、转氨酶升高、和感觉减退等，以轻中度为主。吡咯替尼作为小分子、不可逆抑制剂，与胞内HER2、EGFR/HER1、HER4激酶区ATP结合位点共价结合来抗HER2治疗，前期吡咯替尼在治疗泛瘤种,小样本研究初露锋芒[9]，在25例患者中包括胃癌9例，患者ORR达到50%，mPFS 为2.9个月，mOS为5.9个月。
HER2阳性患者作为胃癌中特殊的群体，治疗始终围绕着抗HER2治疗开展。随诊NGS技术的发展，除了HER2外更多基因被发现，FGFR扩增或过表达，EGFR扩表达，MET扩增，NTRK融合，EBV表达阳性，CLDN18.2表达等。未来会有更对的研究去发掘新的药物以及不同基因之间的影响以及药物影响。就抗hHER2这条通路，在胃癌患者人群中一线和三线都被获益，ADC类药物是否可走到1线，或者改变目前以曲妥珠单抗为主的临床实践，我们也期待未来的研究给予我们答案。
[1] Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol. 2006. 24(31): 4991-7.
[2] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010. 376(9742): 687-97.
[3] Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013. 24(9): 2278-84.
[4] Janjigian YY, Maron SB, Chatila WK, et al. First-line pembrolizumab and trastuzumab in HER2-positive oesophageal, gastric, or gastro-oesophageal junction cancer: an open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020. 21(6): 821-831.
[5] Chung HC, Bang YJ, S FC, et al. First-line pembrolizumab/placebo plus trastuzumab and chemotherapy in HER2-positive advanced gastric cancer: KEYNOTE-811. Future Oncol. 2021. 17(5): 491-501.
[6] Makiyama A, Sukawa Y, Kashiwada T, et al. Randomized, Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: WJOG7112G (T-ACT Study). J Clin Oncol. 2020. 38(17): 1919-1927.
[7] Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol. 2017. 18(5): 640-653.
[8] Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020. 382(25): 2419-2430.
[9] Yin Y, Yang H, Liu Z, et al. Studies on the Safety and Efficacy of Pyrotinib in the Treatment of HER2- Positive Advanced Solid Tumors Excluding Breast Cancer. Cancer Manag Res. 2020. 12: 13479-13487.
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