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奥拉帕利精准打击！前列腺癌治疗进入“靶向时代”

2021年07月12日

来源：美中嘉和肿瘤防治

6月24日，阿斯利康和默沙东共同宣布，PARP抑制剂奥拉帕利（商品名：利普卓®）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准单药用于治疗携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）且既往治疗（包括一种新型内分泌药物）失败的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。

虽然念起来有些拗口，但对于许多饱受晚期前列腺癌困扰的患者们来说，这不啻是一份正当其时的礼物——因为在mCRPC这个前列腺癌的终末阶段，过往的内分泌疗法渐渐失效，不仅生存时长不足三年，而且生活质量也急剧下降。此时，精准靶向药物奥拉帕利的面世，正是雪中送炭。

晚期前列腺癌治疗遭遇瓶颈

全球范围内，前列腺癌是男性第二常见的恶性肿瘤，仅次于肺癌^[1]。国家癌症中心报告显示，前列腺癌已成为中国男性泌尿生殖系统中发病率最高的肿瘤^[2]，高发于老年群体，大多确诊时已处于中晚期，且近年来发病呈现上升趋势，严重威胁我国男性健康，给患者及其家庭都带来了巨大的生理及心理负担。据统计，2020年前列腺癌新发病例约12万例，在65~80岁老年男性中高发，且超过50%中国前列腺癌患者在初诊时已发生转移。

mCRPC就是前列腺癌的终末阶段，也是造成患者死亡的主要原因^[3]。尽管现有治疗手段有所增加，但mCRPC男性患者的5年生存率仍然很低，中位生存时长不足3年^[4]，而且既往的治疗主要集中在雄激素受体通路即内分泌治疗，缺乏针对特定基因位点的靶向治疗^[5]。

BRCA基因或成为，抗击肿瘤的“关键点”

不过，医生和科学家们从来没有停止寻找前列腺癌的特定基因位点，以求找到疾病的“靶心”，精准治疗，一击而中。目前BRCA基因成为人们锁定的目标之一。

北京大学泌尿外科研究所所长周利群教授表示，“在mCRPC患者中，高达30%的患者DNA损伤修复基因存在有害突变，其中最常见的是BRCA1/2基因突变，而存在BRCA1/2基因突变的前列腺癌往往恶性程度可能更高，可能具有更强的侵袭性和更高的转移性疾病比例，患者的生存预后更差^[6]。”

研究发现，DNA损伤修复基因的有害突变与肿瘤的发生有关。同源重组修复（HRR）作为核心的DNA损伤修复方式之一，涉及到多个复杂的信号通路，其中BRCA1/2就是其中的关键蛋白。

顶尖期刊公布临床试验结果

找到BRCA基因这个“祸首”后，与之对抗的药物PARP抑制剂奥拉帕利也提上了前列腺癌治疗的研究日程。此次奥拉帕利新适应证的获批就是基于全球III期临床试验PROfound的研究结果。

2020年《新英格兰医学杂志》公布了奥拉帕利全球III期临床试验PROfound研究数据，对携带HRR基因突变的mCRPC患者，相比新型内分泌药物，奥拉帕利能够降低51%的影像学进展或死亡风险。尤其在BRCA1/2突变的人群中，对比新型内分泌药物，奥拉帕利单药疗效尤为优异，rPFS达9.8个月，OS达20.1个月。而且通过量表评估，接受奥拉帕利治疗的患者能够保持更好的生活质量。

基因检测有望为

晚期前列腺癌治疗打开新世界

目前，作为目前唯一在该类mCRPC治疗中显示生存获益的PARP抑制剂，美国国家综合癌症网络（NCCN）最新指南已将奥拉帕利作为I级推荐药物，用于治疗HRR突变的经新型内分泌药物治疗进展后的mCRPC^[7]。

而国内权威指南《CSCO前列腺癌诊疗指南》也将其作为I级治疗药物推荐，用于经新型内分泌药物治疗进展后的mCRPC治疗[8]。新适应证的获批意味着前列腺癌的治疗迎来了新的“精准靶向治疗”时代。

周利群教授表示，此次奥拉帕利的获批，将为携带这种基因突变的mCRPC患者带来创新的精准治疗方案，同时也意味着BRCA基因检测或将在未来前列腺癌诊疗中发挥更加重要的作用。

参考文献

[1]. World Health Organization, 2020年全球最新癌症负担数据 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/39-All-cancers-fact-sheet.pdf

[2]. 中华人民共和国国家卫生健康委员会 . 前列腺癌诊疗规范 (2018 年版)

[3]. Simon C, David R, Declan C, etal. BJU Int. 2013 Jul;112(2):182-9. Doi:10.111/bju.12212.

[4]. Charles R, Matthew S, Karim F, et al. Lancet Oncol 2015 Feb;16(2):152-60. Doi:10.1016/S1470-2045(14)71205-7.

[5]. Raffaele Ratta, Prostate Cancer and Prostatic Diseases(2020) 23:49-560[6]. Castro E, et al. J Clin Oncol 2013;31:1748-1757[7]. NCCN Clinical Practice Guidelines.Prostate Cancer. 2020 V2.[8]. 2020《CSCO前列腺癌诊疗指南》