整理：King
来源：肿瘤资讯
图：大会主席吴令英教授和梁军教授
本次专场由医科院肿瘤医院吴令英教授和北京大学国际医院梁军教授共同担任主席，吴令英教授首先为大家进行了BRCA突变相关肿瘤诊治进展概览，来自阿斯利康个性化医疗&生物标志物部执行总监Maira Orr博士则从国际的视角介绍了BRCA检测的挑战，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授从乳腺癌中PARP抑制剂的相关进展，介绍了BRCA突变相关乳腺癌的治疗，四川大学华西第二医院的尹如铁教授则介绍了PARP抑制剂在卵巢癌中的研究，复旦大学附属肿瘤医院的叶定伟教授则梳理了前列腺癌中的PARP抑制剂相关进展，最后由医科院肿瘤医院的应建明教授为大家带来了中国的BRCA检测现状解读。
本次专场海内外专家齐聚一堂，将BRCA检测以及相关肿瘤中的应用贯穿一体，为在场观众带来了最完整的学术盛筵。快来一睹为快吧！
什么是BRCA突变？
吴教授为大家介绍，目前常说的BRCA突变包括两个基因的突变：BRCA1 和BRCA 2，BRCA1位于17q21，BRCA2 位于13q12。这两个基因的主要作用是他们编码的蛋白通过同源重组(HR)通路参与DNA双链(dsDNA)损伤修复。功能性BRCA蛋白能够调节细胞生长、并且防止可能导致肿瘤生长的异常细胞的分裂。而该基因的突变则会导致自身的损伤修复机制损伤。而导致癌症的高发。而对于BRCA突变携带者的调查发现其终生的肿瘤发病风险也明显增加。
BRCA突变与实体瘤
2015年ASCO统计了肿瘤发病情况及BRCA基因突变发生之间的关系，发现BRCA突变与多种恶性肿瘤的发生相关，尤其在乳腺癌，卵巢癌前列腺癌和胰腺癌中。同年发表在Cancer上的来自1177例样本的回顾性分析也发现，BRCA突变存在于多种恶性肿瘤中。
那么对于这么一个与肿瘤的发生及发展有着重要关系的基因，精准的靶向治疗是否可行？
PARP抑制剂
PARP抑制剂常常和BRCA突变联系在一起，PARP抑制剂的作用机制是阻断DNA单链的修复，而含有BRCA突变的肿瘤细胞由于缺乏BRCA编码蛋白而无法通过同源重组来修复DNA双链断裂，最终导致肿瘤细胞死亡。
目前在研的PARP抑制剂主要包括以下几个
其中奥拉帕利是唯一一个获FDA批准的PARP抑制剂。在实体瘤中有着怎样的成绩？
奥拉帕利在乳腺癌中的进展
来自复旦大学肿瘤医院的邵志敏教授就PARP抑制剂在乳腺癌领域的治疗进展进行了深入浅出的陈述。邵教授首先从三阴性乳腺癌讲起，三阴性乳腺癌的复发风险较高，总生存率低，并存在很大的异质性，有数据表明，约90%的BRCA突变乳腺癌携带者表现为三阴性乳腺癌或基底样型。奥拉帕利作为一种PARP抑制剂，在BRCA突变晚期乳腺癌的多项II期临床研究中，取得了较高的客观缓解率及较长的无进展生存，显示了较好的临床疗效。目前正在进行的III期临床研究分别在早期和晚期BRCA突变乳腺癌患者中进行，OlympiA研究旨在评价奥拉帕利对接受了局部治疗，新辅助或辅助治疗后的BRCA突变及高危的HER2阴性乳腺癌患者中的临床疗效；OlympiAD研究旨在评估奥拉帕利单药对比由临床医生给出的化疗方案在治疗BRCA突变转移性乳腺癌患者中的有效性及安全性，该III期临床研究的结果将在2017年ASCO会议公布。邵教授最后总结道，基于这些研究，奥拉帕利将为BRCA突变阳性乳腺癌患者带来革命性地治疗获益。
奥拉帕利在卵巢癌中的进展
来自四川大学华西第二医院的尹如铁教授为大家介绍了BRCA突变靶向治疗PARP在卵巢癌中的进展。尹教授首先为大家用3个70%介绍了卵巢癌诊治现状：70% 一经诊断多系晚期，70% 1.5-3年内复发，70% 活不过五年。而经过几十年的发展，卵巢癌的死亡率也仅略微下降，治疗遭遇瓶颈。而2014年在欧盟和美国上市的PARP抑制剂，则给卵巢癌的诊治带来了新的希望。尹教授也总结了目前围绕PARP抑制剂所展开的多项研究，PARP抑制剂用于二线及以后维持治疗可以显著延长BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌PFS，PARP抑制剂在部分BRCA突变的晚期实体肿瘤经3线及以上化疗后的单药治疗具有一定临床疗效
PARP抑制剂今后可能在更早期治疗、或者与其他细胞毒性药物、靶向药物、免疫药物联合使更多卵巢癌患者获益。尹教授在最后也介绍了目前国内在卵巢癌中开展的PARP抑制剂相关临床研究SOLO 1和SOLO 2。而目前BRCA突变卵巢癌的中国专家共识也已经基本完稿，尹教授认为未来这些研究将为我们的诊治产生什么样的影响，中国正在参与，也将拭目以待！
奥拉帕利在前列腺癌中的进展
来自复旦大学附属肿瘤医院的叶定伟教授则带来了PARP抑制剂在前列腺癌靶向治疗突破性进展。2015年TOPARP-A研究第一次阐明了有DNA修复缺陷突变的晚期去势抵抗前列腺癌（Castration-resistant prostate cancer, CRPC）患者，使用PARP抑制剂能够取得显著疗效。这项2期临床研究共入组了50例mCRPC患者，之前均接受过多西他赛化疗，98%的患者使用过阿比特龙或恩杂鲁胺，58%的患者使用过卡巴他赛治疗。入组患者给与口服400mg 2次/日的奥拉帕尼药物治疗。在能评估疗效的49名患者中，有16名（33%）对治疗有反应；测序的结果提示，DNA修复相关基因（包括BRCA1/2，ATM，范可尼贫血基因，CHEK2基因）的纯合子缺失或者缺失性突变出现在16名患者中；其中14名患者（88%）对奥拉帕尼有反应，包含7名BRCA2缺失、5名ATM变异的患者。
《新英格兰医学杂志》发表的一项关于前列腺癌相关基因突变的国际多中心临床试验研究， 发现11.8%的转移性前列腺癌有DNA修复基因的缺陷，明显高于先前的研究，即局限性前列腺癌BRCA2基因突变发生率仅为1.2%-1.8%，家族性前列腺癌22个肿瘤抑制基因突变发生率仅为7.3%。专家表示，不论年龄和家族史，转移性前列腺癌患者都应该接受DNA修复基因的突变检测，这对患者及其亲属都有重要意义。
PARP抑制剂将有望成为治疗存在DNA修复基因缺陷的晚期前列腺癌的标准治疗方案。
靶向治疗诊断先行
通过BRCA突变基因的检测，有助于确定哪些人能够获益于治疗，并提醒家庭成员的的潜在风险等。
来自阿斯利康全球个性化医疗&生物标志物部门的Maria Orr博士，以及中国医学科学院肿瘤医院的应建明教授，为大家带来了BRCA检测的国际视角和中国现状。
Maria Orr博士主要介绍了目前BRCA检测中的挑战，BRCA突变的类型多样，而没有热点突变，让BRCA突变的测序检测难度增大。而目前仍有28%的卵巢癌BRCA1/2突变阳性病例其突变仅发生在体细胞中，对于体细胞BRCA突变检测的流程确定则成为一个难题。Maria Orr博士认为，对于患者的BRCA检测由肿瘤检测开始而非胚系检测更具有优势，既可以减少患者的检测次数，可以准确判断患者BRCA突变状态。Maria Orr 博士也强调，肿瘤BRCA检测更加具有挑战性，是否能够保证每一步的质量将成为影响结果的可靠性的重要因素。最后Maria博士也为大家分享了美国目前主流的商业化BRCA检测。同事她也倡议加入BRCA突变分类，以全球的合作来共同提高对于BRCA突变的理解。
应建明教授也为大家带来了更加符合中国国情的BRCA突变检测相关解读。为大家解读了BRCA突变的分级，相关基因检测报告的生成流程，最终数据的分析途径等方面内容，并介绍了中国医学科学院肿瘤医院目前的BRCA1/2突变检测流程。还以实例的方式与大家分享了BRCA相关遗传咨询的临床实践。应教授也与大家分享了国内各区域的BRCA相关检测的开展情况，提出国内尚未建立一套统一的分子检测标准和流程，许多的临床报告也需要规范，最后也希望相关的检测需要更多具有交叉学科的专家能够加入来共同挑战BRCA突变的检测。
最后吴令英教授总结：BRCA检测有助于鉴别罹患卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤的高风险女性患者，并且能够评估患者预后，帮助这些人群和其家属提前制定预防策略，但是对于何时开展检测，吴教授提出从伦理学角度出发，希望将检测的开展时间确定在18岁之后。BRCA检测有助于鉴别出对于后续的以化疗为基础的治疗敏感的患者或者适合接受靶向治疗的患者。使用PARP抑制剂治疗BRCA基因突变的恶性肿瘤能够提高患者生存并改善疾病预后。未来治疗模式的转化方向值得进一步的实践和探索，如BRCAm恶性肿瘤的治疗→HRD恶性肿瘤的治疗；PARPi单药治疗→联合治疗；化疗后的维持治疗→多线复发后的单药治疗等。
苏公网安备32059002004080号
