经典霍奇金淋巴瘤（cHL）是生发中心B细胞恶性肿瘤，以Reed-Sternberg（HRS）细胞为特征，是发达国家儿童和青年最常见的淋巴细胞恶性肿瘤，呈10～20岁和60～70岁双峰分布。放疗、多模式化疗、新的抗体-药物偶联剂和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗以及2-（18F）-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描（FDG-PET）的使用，10年总生存率（OS）已超过80%。然而目前仍存在如下挑战：如何确定从强化治疗中获益最大的高风险疾病患者以及较低毒性的降阶方案即可治愈的患者，以求不影响治疗结果情况下，降低长期并发症发生率和死亡率。本文将概述新出现的能够帮助风险分层和指导治疗决策的生物标志物以及如何根据治疗反应调整治疗手段，同时还详细描述了新的靶向药物治疗。
年轻cHL患者的治疗
进展期cHL的初始治疗是博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼和泼尼松（escalated BEACOPP）或阿霉素、长春碱、博来霉素和达卡巴嗪（ABVD），具体方案选择需根据诊断时的风险分层、合并症和患者偏好。强烈的BEACOPP方案的疾病控制很好，但代价是增加急性毒性和长期并发症发生率（包括继发恶性肿瘤、不孕症和心血管疾病）。HD2000研究显示，6周期ABVD与4周期escBEACOPP+2周期标准BEACOPP相比，10年OS无差异，但BEACOPP组的5年PFS更优，这可能源于ABVD组患者继发恶性肿瘤发生率明显低于BEACOPP组（0.7%和6.6%），且自体干细胞移植（ASCT）成功挽救复发疾病。现在由于PET的指导，减少了BEACOPP治疗周期数，并发症发生率降低，但鉴定高风险疾病以选择正确的治疗强度，优化治愈机会仍很重要。
既往采用国际预后评分（IPS）对疾病进行风险分层指导初始治疗决定，然而与PET对治疗反应的动态评估相比，IPS很难识别预后差的高风险患者，此外基因表达谱等生物特征也未发现可验证的标志物。基线PET的代谢肿瘤体积（MTV）和所有病变糖酵解（TLG）能量化评估已知的不良因素肿瘤负荷。欧洲合作组回顾性分析了H10研究中标准联合治疗组的258例早期cHL的基线总MTV（TMTV），表明TMVT和2周期ABVD后的间期PET（iPET）可独立预测治疗反应，二者结合可用于确定高危患者（TMVT>148cm3和iPET阳性- deauville评分[DS] 4-5），此类患者的5年PFS率仅为25%。H10研究中将所有结外和淋巴结病变的41%最大标准化摄取值（SUVmax）累加得到TMTV。RATCHL研究中848例进展期疾病（IIB-IV期）患者，采用的是SUV≥2.5基线总MTV和TLG指标（此研究中，41%SUVmax方法与PFS或3年cHL事件无关），2周期ABVD后iPET阳性患者与iPET阴性患者相比，总MTV和TLG更高（P=0.0002），但多变量分析只有总TLG、B症状和年龄与PFS显著相关。
iPET阴性时，基线高TLG（>3318g）患者的5年治疗失败率31%，低TLG患者13.1%。回顾性分析 ACHL 2011 LYSA 研究的392例患者，确定了少数基线PET高TMVT（阈值350ml，41%SUVmax方法）、2周期 escBEACOPP后iPET（DS 4-5）阳性患者，其2年PFS为61%，而低TMTV/iPET阳性和低TMTV/iPET阴性患者分别为88%和96%。 RATCHL研究中，20%IV期iPET阴性患者疾病进展，GHSG H18和LYSA研究中不足10%，提示更强烈方案（如escalated BEACOPP）治疗高风险疾病后，iPET具有更可靠的阴性预测价值。因此，基线总MTV和TLG通过识别仍有治疗失败风险的阴性iPET患者，可能对指导初始治疗强度有帮助。总MTV/TLG的测量需要标准化，类似于iPET的Deauville评分，使得不同风险组患者在阈值一致情况下，结果具有可重复性。
RATCHL研究中，进展期cHL2周期ABVD后iPET阳性患者接受BEACOPP升阶治疗（4周期escBEACOPP或6周期BEACOPP-14），5年PFS为65.7%，OS为85.1%，优于既往继续ABVD 治疗时PFS不足40%的结果。SWOG0816研究随访5年显示，59例iPET（DS 4-5）阳性进展期cHL患者（III–IV期）2周期ABVD后升阶为escBEACOPP治疗，PFS为66%，但继发恶性肿瘤14%，平均发病时间4.2年。这项研究中escBEACOPP6周期，而RATCHL研究为4周期，部分解释了继发恶性肿瘤的高发生率。GHSG H18研究显示，2周期escBEACOPP后iPET阳性患者，6周期escBEACOPP治疗后，随访5.5年继发恶性肿瘤率为9%。
RATCHL研究中， 20/37例iPET DS 5患者升阶为BEACOPP治疗仍失败，这组患者可能需要不同的治疗以改善生存。对于初始化疗难治性疾病，高剂量化疗（HDT）后ASCT是一种选择。意大利HD0801研究中，iPET阳性定义为DS 3-5，与RATCHL和LYSA研究相比，包含了部分预后相对较好患者，经过2周期ABVD后，81例（19%）患者iPET阳性，接受HDT ASCT，2年PFS为75%，表明早期强化可能改善这组患者预后。由于新药BV和PD1抗体对复发/难治性cHL具有很好的治疗活性，高危iPET阳性患者一线使用有可能替代ASCT，但相关支持数据不足。III期ECHELON-1研究采用6周期BV联合AVD治疗（A+AVD），3年PFS为83.1%，6周期ABVD患者为76.2%（差异7.1%，P=0.005），<60岁iPET阳性患者有获益趋势（3年PFS分别为69.2%和54.7%）。因此，对于希望降低BEACOPP治疗相关毒性或无法耐受升阶治疗的iPET阳性高风险患者，A+ AVD可能是很好的选择。一项II 期研究中，29例预后不良早期疾病患者，BV+4周期AVD治疗可减少放疗剂量和强度而不明显影响疗效，2年PFS为 97%。III期GHSG H17研究也显示，类似的患者2周期ABVD+2周期escBEACOPP后，PET阴性患者不行放疗，5年PFS非劣效于放疗组。治疗结束时PET阴性的早期疾病，初始高强度治疗可保证最大治愈率而无需巩固放疗，与初始较低强度治疗相比，iPET的阴性预测值改善。
RATCHL研究显示，iPET完全代谢缓解患者省略博来霉素并不影响生存结果，肺毒性发生率较低（5年PFS和OS分别为84%、98%和86%、97%）。同样，ACHL 2011 LYSA研究中，继续使用escBEACOPP或降阶为ABVD治疗，5年PFS无显著差异（86.2%和85.7%）。因此对初始治疗有反应的患者，减少治疗并不影响生存结果。GHSG H18研究了这种情况下escBEACOPP的最佳周期数，结果表明，对于2周期escBEACOPP后iPET阴性（DS 1-2）患者，继续2周期治疗与4周期相比，PFS为92.2%和90.8%，OS为97.7和95.4%， 5年生存有小的统计学差异。IPS 1-2且无不良基线特征患者，初始2周期ABVD后，如果iPET阴性降阶至AVD，阳性则升阶至4周期escBEACOPP，可保证更高治愈率的同时减少了BEACOPP相关毒性。GHSGH研究中，完全代谢缓解患者省略放疗并不影响生存结果，RATCHL研究中，疾病良好控制的患者只有6.5%接受了巩固放疗。单一部位iPET阳性患者，放疗可能会减少升阶至更强化疗的作用，但目前缺乏前瞻性数据。
免疫检查点抑制剂及其标志物
ICI在复发霍奇金淋巴瘤中的疗效已得到证实，一线PD1抗体联合多药化疗的治疗正在研究中。一项对使用PD1抗体治疗的受累淋巴结研究显示，cHL微环境在抗PD1抗体治疗后发生改变，HRS细胞迅速减少，表达PDL1的肿瘤相关巨噬细胞和调节性T细胞减少。但并不像实体瘤一样发生细胞毒性T细胞克隆扩增和激活，提示ICI在cHL中的特殊作用机制。Ramchandren等研究了纳武利尤单抗联合AVD（N+AVD）治疗进展期cHL（IIB-IV期）的疗效，先给予纳武利尤单抗单药4次，然后每2周1次N+AVD 12次，单药治疗结束时、2周期联合治疗和治疗结束后评估疗效。单药治疗结束时，完全缓解率21%，HRS细胞高表达PDL1的患者联合治疗后均获CR，随访32周仍保持缓解。研究中停止治疗率低（10%），发热性中性粒细胞减少率10%，最常见的免疫介导内分泌不良事件（IMAE）是甲状腺功能减退，主要的非内分泌IMAE是皮疹（1-2级）。该方案耐受性良好，1例老年患者发生治疗相关死亡，患者在2周期联合治疗后已获CR，发生了4次3-4级不良事件。另一项研究中，30例早期预后不良患者和进展期患者，先给予帕博利珠单抗单药治疗，然后AVD治疗4-6周期，2周期AVD结束时CR率100%，缓解持久，22个月时无疾病进展或死亡，治疗结束时未巩固放疗。另有一项比较N+AVD与BV+AVD一线治疗的III期研究数据尚未公布。
抗PD1治疗后疾病缓解模式不同于以往，促使Lugano Classification反应标准的重新修订，有些最终治疗获益患者的早期影像学显示疾病进展（PD），这种假进展现象在ICI治疗的实体瘤中很常见，源于免疫细胞浸润或药物延迟治疗效应使得肿瘤早期仍有生长。此时根据早期iPET显示的治疗反应进行cHL 治疗调整尤其困难，因为肿瘤假进展易被解释为iPET阳性，导致这些后期疾病才获缓解的患者可能因此升阶治疗，暴露于不必要的毒性。因此修订后的反应标准中增加了不确定反应（IR）（下表），允许患者继续治疗，并于12周时重新影像学检查以证实是PD还是缓解。总之，抗PD1治疗有可能成为iPET DS 5、传统化疗耐药患者的治疗选择，成为升阶强化治疗的替代方案。
老年cHL患者的治疗
与年轻患者相比，老年患者使用BV或ICI单药治疗或与毒性较小的化疗方案联合治疗以改善较差的生存结果很有吸引力。老年患者异质性高，存在合并症、PS差、不良事件增加以及全剂量化疗耐受性差等问题，其3年PFS和OS率分别为55%和78%。一项II期研究中，48例>60岁初治cHL（II-IV期）患者给予BV序贯AVD治疗，2年PFS和OS分别为84%和93%，而既往研究中老年患者BV单药或BV +达卡巴嗪治疗缓解的持久性较差。由于副作用，只有52%患者完成了整个疗程，但75%完成<6周期AVD的患者2年时仍为CR。需要更长时间随访以确定缓解的持久性，并评估蒽环类化疗相关的长期心脏毒性，该患者队列包括8名>80岁患者和9名PS 2患者。
对于能耐受蒽环类化疗+ICI作为初始治疗的老年患者，N+AVD联合治疗可能很有前途。Ramachandren等的II期研究详细的描述了6例>60岁患者，其中5例获得CR，1例死于治疗相关毒性。一项更大型的II期研究评估纳武利尤单抗+AVD治疗高风险（IPS≥3）且iPET阳性（DS 4-5）老年患者的治疗活性和安全性。
对于PS差的老年患者，无化疗治疗颇具吸引力。Yasenchak等进行的II期研究显示，PS 0-1老年患者，纳武利尤单抗和BV （N+BV）联合治疗16周期，耐受良好，CR率72%。，一项类似的II期研究的中期分析显示，PS 0-2患者8周期治疗后，ORR为61%，CR为48%，因未达到预定的68% ORR，研究提前终止。二项研究中所有级别感觉神经病变分别为26%和37%，治疗周期数的不同可能导致了不良事件频率的差别。未来应探索在不影响生存前提下，如何通过减少治疗周期数使治疗毒性最小化，保证多数患者在治疗不减量或不中断的情况下完成治疗。
推荐老年患者使用老年综合性评估（GCA）和生活质量（QOL）评估，但其可行性缺乏前瞻性数据支持。Evens等使用老年累积疾病（CIRS-G）合并症评分对患者进行诊断时分层（CIRS-G评分界值10），但多变量分析中对预测PFS无显著性作用，反而是工具性日常生活活动丧失（IADLs）可预测OS和PFS，无IADL丧失和IADL丧失患者的2年PFS 分别为94%和25%，2年OS分别为97%和67%。该评估能快速方便的帮助初始治疗决定，并有助于个体化的制定初始治疗策略。
结语
对于年轻的进展期cHL患者，使用PET指导治疗，iPET疾病缓解患者可安全地降阶治疗，避免了强化疗方案和巩固放疗的急性和长期毒性。下图总结了目前使用的方法以及一些新治疗的证据。然而，PET时代仍需确定诊断时的高危特征，PET基线特征可能是有价值的预测标志物。采用ICI作为初始治疗的一部分时，通过与肿瘤微环境相关的生物标志物进一步指导治疗仍有待前瞻性研究结果的支持，当然此种情况下采用PET指导治疗势必更加复杂，因为假进展的存在使得对结果的解释异常困难。老年患者使用BV和ICIs治疗似乎很有希望，然而前瞻性研究尚未将老年和QOL纳入研究，IADL可提供快速的临床评估，帮助异质性极强的老年患者作出治疗决策。
Longley J and JohnsonPWM. Personalized medicine for Hodgkin lymphoma： Mitigating toxicity while preserving cure. Hematological Oncology. 2021, 39 (Suppl). DOI： 10.1002/hon.2856
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