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【2021 ASCO儿童肿瘤】甄子俊教授点评：口服赛哌替尼在RET突变的实体或原发性中枢神经系统肿瘤患儿中初步有效且安全

2021年06月30日

来源：肿瘤资讯

美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会于2021年6月4日至8日在线上召开。多项儿童肿瘤相关研究也公布了试验结果，并将在大会上作出口头报告。口服赛哌替尼（selpercatinib）用于晚期RET改变的实体或原发性中枢神经系统肿瘤患儿初步结果如何？【肿瘤资讯】特邀请甄子俊教授对来自I/II期LIBRETTO-121研究的初步结果进行点评。

摘要号10009

Oral selpercatinib in pediatric patients （pts） with advanced RET-altered solid or primary CNS tumors： Preliminary results from the phase 1/2 LIBRETTO-121 trial.

口服赛哌替尼（selpercatinib）用于晚期RET改变的实体或原发性中枢神经系统肿瘤患儿：来自I/II期LIBRETTO-121研究的初步结果

研究背景

RET基因的突变是部分儿童和成人癌症的致癌驱动因素。赛哌替尼是一种尖端的、高选择性和强效的中枢神经系统（CNS）RET激酶抑制剂。

I/II期LIBRETTO-001研究显示，赛哌替尼在RET突变的肿瘤中具有可控的毒性和持久的抗肿瘤活性，这使得赛哌替尼获批用于治疗成人和青少年甲状腺癌患者以及成人NSCLC患者。

研究方法

LIBRETTO-121（JZJJ）是一项多中心的I/II期研究，研究对象为0.5~21岁的晚期、RET改变的实体或中枢神经系统肿瘤患者。2019年6月开始进行受试者招募，目前正在进行中。

赛哌替尼通过口服胶囊或液体悬液的给药形式进行BID连续治疗。从成人推荐的II期剂量（RP2D）等效剂量（92mg/m2 BID）开始给药，以确认≤2岁患者和>2岁患者的RP2D。第一阶段的主要目标是评估安全性和剂量限制毒性（DLT）。第二阶段的主要目标是通过独立审查，使用RECIST 1.1或RANO确定总体应答率。

研究结果

截至2020年10月2日，11例2~20岁患者（6例男性）（甲状腺髓样癌，n = 8；甲状腺乳头状癌，n = 2；骨肉瘤，n = 1）接受了治疗（I期，n = 4；II期，n = 7）。基线时，7例患者有可评估的疾病。患者的RET变异包括融合（n = 2）、激活突变（n = 8）和临床意义未知的突变（n = 1）。既往治疗包括手术（n = 8）、化疗（n = 1）、凡德他尼（n = 1）和放疗（n = 3），其中3例既往未接受治疗。

赛哌替尼的治疗时间为0.9~13.4个月，9名患者仍接受治疗。1例患者出现剂量下调，2例患者出现剂量中断，原因是治疗相关的紧急不良事件（TEAEs）（丙氨酸转氨酶[ALT]和胆红素升高）。没有DLT和TEAE导致赛哌替尼停用的事件发生。超过15%的患者出现的TEAEs包括碱性磷酸酶（ALP）升高、便秘、头痛、天冬氨酸转氨酶（AST）升高、腹泻、高磷血症、低白蛋白血症、甲状腺功能减退、恶心、发热、尿路感染、呕吐和体重增加。超过15%的患者出现的与药物相关的TEAEs包括：AST升高、ALP升高、高磷血症和甲状腺功能减退。1例患者报告了与赛哌替尼相关、大于等于3级的TEAEs（三级ALT升高和三级AST升高）。

最佳应答为4例患者未证实的部分应答，6例患者病情稳定（其中2例持续16周），1例患者出现疾病进展。

研究结论

这项研究的结果与成人中开展的研究结果基本一致，显示了赛哌替尼在RET突变的实体瘤儿童患者中的安全性和有效性的初步证据。

I期研究中≤2岁的患者，以及II期研究中采用RP2D 92mg/m² BID＞2岁的患者，研究仍在进行。

参考文献

Daniel A. Morgenstern， Leo Mascarenhas， Martin Campbell， David S. Ziegler， Karsten Nysom， Michela Casanova， Alberto S. Pappo， Catherine Michelle Albert， Meng Xia， Scott S. Barker， Jennifer Wright，et al. Oral selpercatinib in pediatric patients （pts） with advanced RET-altered solid or primary CNS tumors： Preliminary results from the phase 1/2 LIBRETTO-121 trial. ASCO PEDIATRIC ONCOLOGY 10009

专家点评

甄子俊

中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科主任医师，主诊教授，医学博士，硕士研究生导师

广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会副主任委员兼秘书
广东省临床医学学会小儿血液肿瘤专业委员会副主任委员
广东省医疗行业协会血液病管理分会常务委员兼秘书
广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员兼小儿脑瘤学组副组长
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会委员
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员
中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会委员
中华医学会儿科学分会肿瘤学组委员
香港大学玛丽医院和美国洛杉矶儿童医院访问学者
中国援多米尼克肿瘤专家

近年来，对具有特定基因改变的晚期肿瘤患者有效的高度靶向性的药物越来越多，给肿瘤患者带来新的希望。例如NTRK融合基因仅在约0.3%的肿瘤患者中发现，但靶向NTRK基因的NTRK抑制剂有效率高达75%，从而使美国食品和药物管理局（FDA）批准，不管肿瘤组织来源如何，只要存在NTRK融合阳性的成人和儿童实体瘤患者均可使用NTRK抑制剂larotrectinib和entrectinib。类似地，对于RET抑制剂Selpercastinib（LOXO-292）的研究也逐渐增多。

RET原癌基因编码一种跨膜受体酪氨酸激酶，该激酶由一种胞内激酶、一个大的胞外结构域和一种跨膜结构域组成。RET作为胶质细胞系源性神经营养因子家族的生长因子受体发挥作用。在配体结合之后，RET细胞内酪氨酸残基上的自磷酸化产生下游信号应答子的对接位点，激活多个关键肿瘤效应子。RET畸变可通过突变、融合或重排或扩增导致功能获得（配体非依赖性）激酶激活。在各种肿瘤中，大约2%的患者存在RET异常，以突变最常见，约占RET改变的37%；其次是融合（约31%）和扩增（约25%）。

本研究在0.5~21岁、RET改变的晚期实体瘤或中枢神经系统肿瘤患者中，验证RET抑制剂赛哌替尼的有效性和安全性。发现赛哌替尼在伴有RET突变的儿童、青少年实体瘤患者中的应用是安全和有效的，研究结果与成人相似。并给二期临床研究推荐了安全剂量。

进一步研究可扩大样本量，单独或联合其他治疗药物、治疗方式，探讨其提高晚期儿童、青少年实体瘤患者疗效的作用。通过在肿瘤治疗过程中尽早引入这些药物，解决基因组改变的同时，结合其他技术例如转录组分析等，充分了解儿童、青少年实体瘤的分子异常。

责任编辑：肿瘤资讯-Amy
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠

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