儿童椎骨放疗剂量分布的不均匀性可产生长期脊柱问题，包括脊柱后凸、前凸、侧凸和发育不良。来自欧洲11个国家27个中心的儿科放射肿瘤学家提出了关于如何接近邻近椎骨的靶体积的剂量覆盖范围的建议，以尽量减少长期脊柱问题的风险。根据现有资料，建议尚未完成青春期生长突增的儿童应接受均匀的椎体放疗剂量。如果无法避免椎骨内的剂量下降，本文详细介绍了不同年龄组的可接受剂量梯度。椎体轮廓应包括所有主要骨化中心和生长板，因此至少包括椎体和椎弓。对于部分脊柱放疗，应尽可能限制照射椎骨的数量，尤其是幼儿（<6岁）。非常有必要进行儿童椎体放疗剂量分布的多中心研究，但在获得更有效的数据之前，本文的建议可为有需要椎体放疗的放射肿瘤学家的提供参考。
背 景
大约1/3的癌症患儿在患病期间会接受放疗。与成人患者相比，儿科患者的大量靶体积接近生长的椎骨。通常，剂量处方在20～40Gy，患儿高峰年龄为10岁或更小。最常见的实体瘤通常与椎体相邻，包括神经母细胞瘤和肾肿瘤（峰值年龄<5岁；放疗剂量为10～36Gy），以及横纹肌肉瘤、尤因肉瘤和其他所有年龄段都存在的罕见软组织肉瘤（放疗剂量为36～60Gy）。近几十年来，随着儿童肿瘤5年总生存率提高到80%左右，人们越来越关注与治疗相关的长期不利影响。在放疗方面，高适形放疗技术的发展，如（旋转）调强放疗和质子治疗，使得提高肿瘤靶体积的剂量覆盖率，同时更好地保留正常组织成为可能。
因放疗有害的生长影响会导致潜在的严重功能缺陷，为此，来自欧洲各主要治疗中心的儿科放射肿瘤学家举行了会议，制定了共识建议。为了提供共识形成的证据基础，通过使用PubMed和相关文章中的参考文献的Medline搜索对现有文献进行了回顾研究。
放疗对生长椎体的影响
放疗对骨生长的不利影响只有在很长的时期才会显现出来。因此，儿科放射肿瘤学家在计划脊椎或脊椎旁靶体积的放疗时必须考虑晚期效应。然而，治疗相关损伤的严重性很难预测，因为损伤可能受到许多因素的影响，包括总辐射剂量、分级计划、治疗量、儿童年龄、椎体上的剂量传递对称性、辐照生长板的发育状态，以及其他治疗，如化疗或手术，以及因肿瘤位置引起的内分泌异常和骨生长异常等固有因素。
放疗对骨和骨骺板影响的病理生理学尚未完全明确。大多数可用的数据是从动物研究中收集的。在啮齿动物研究中，单次剂量小于5Gy不会导致可检测到的骨骺生长迟缓，但单次剂量小于5Gy确实会导致生长迟缓。高剂量，如单剂量20Gy，可导致急性骨化损伤和不可逆转的生长停滞。生长减少的主要原因似乎是生长板增殖区的微血管损伤。放疗对软骨母细胞增殖也有直接影响。
放疗剂量对脊柱生长受限的影响
Probert和Parker是第一个量化全脊髓放疗后坐高不均衡增长的研究者，他们发现，在接受剂量大于35Gy的儿童中，坐高不均衡增长最为显著，而接受剂量小于25Gy的儿童中，坐高不均衡增长最为显著。之后的许多研究报告了放疗后的脊柱生长迟缓，最重要的因素是治疗年龄小、总剂量高和治疗量大。不同的耐受剂量被描述为相关因素。剂量效应关系的最大增加在15～30 Gy，研究表明总剂量超过25 Gy或33 Gy会导致显著的生长迟缓，18～20 Gy及更高剂量下可测量到生长缺陷。
治疗年龄对生长受限的影响
部分研究发现，儿童在接受放疗时年龄越小，脊柱比例失调就越严重，但未证实青春期放疗对最终身高的影响不成比例，因为这些研究中没有对青春期生长加速的时间进行放射评价。
与其他年龄组相比，小于1岁的婴儿受到脊椎放疗的影响最大。Wilms肿瘤放射剂量≤10Gy的儿童在1岁以下时，15岁时身高缺陷约为3 cm，而大于10 Gy的辐射剂量在15岁时身高缩短了7～8 cm。
性别对生长受限的影响
一些研究表明，男孩的生长迟缓比女孩在脊柱放疗或头颅放疗后更严重。然而，大多数研究没有发现性别对生长受限有显著影响。
脊柱放疗对男孩和女孩坐姿高度影响差异的最重要原因可能是男孩在任何年龄都能达到的高度所占的比例更大。此外，女孩比男孩青春期发育更早。因此，12～15岁进行放疗对男孩的影响更大。
其他治疗方式对生长受限的影响
其他治疗儿科癌症的方法可能会影响生长障碍。手术，尤其是椎板切除术，已被认为是脊柱侧凸的常见原因。Ogilvy-Stuart等的一项研究发现，化疗对儿童脑肿瘤的生长有限制性影响，这与儿童的颅骨放疗或头颅放疗的效果是相辅相成的。其他几项放疗研究寻找了化疗的混杂效应，但在多变量分析中没有发现明显的效果。
与生长无关的骨骼放疗的晚期效应
从长期来看，儿童恶性肿瘤患者的骨密度会出现缺陷。危险因素包括诊断和治疗时的年龄增长、雌激素缺乏、女性、类固醇使用和类型、生长激素缺乏和头颅放射。
骨块发育不充分会增加早发性骨质疏松症的风险和晚年骨折的风险。在St Jude终身队列研究中，1713名年龄中位数为32岁的儿童癌症幸存者中，9.6%被诊断为骨质疏松症。骨质疏松症可导致脊柱楔形、双凹或挤压压缩性骨折，其中楔形骨折最常见，并引起最严重的身体症状。在儿童癌症幸存者研究的一份报告中，在中位随访22年后，自述骨折的发生率在儿童癌症患者中没有明显高于其兄弟姐妹。
日常实践的考虑和建议
现代治疗技术，如（旋转）调强放射治疗和质子治疗，提供了更多的剂量自由度，但也增加了治疗计划的复杂性，因为任何处方量和任何有风险的器官都需要剂量梯度定义。对于脊柱或椎旁靶体积，治疗儿童的儿科放射肿瘤学家必须平衡减少剂量的不均匀性，以避免严重的生长问题，避免额外暴露于有风险的椎旁器官。对于骨结构，脊柱侧凸的高风险与陡峭的椎体梯度有关，由于出现早期发病的功能问题，必须与未来骨质疏松、压缩性骨折或诱导骨肉瘤（与均匀剂量分布相关）的潜在风险和小风险增加保持平衡。
由于对脊柱发育没有既定的放射治疗剂量限制，因此需要建议尽可能减少不对称生长。SIOPE放射治疗工作组对邻近靶体积的椎体的剂量处方提出了几项基本建议，以在日常实践中提供更均匀的剂量处方。
椎旁和颅脑靶上放射治疗椎体剂量梯度共识建议的流程图
年龄和放疗剂量
根据文献和专家意见，高剂量比低剂量有害影响更大，所有剂量在治疗年龄较轻的患者比治疗年龄较大的患者有更显著的影响。一般来说，每Gy有一个剂量效应，剂量效应曲线在10～15Gy和35Gy之间急剧增加。由于每个儿童的发育速度都是个体化的，因此每个年龄组只能给出每个剂量对生长影响的近似值。在0～2岁的年龄段，即使在剂量小于10Gy的情况下，放疗也会产生实质性的影响。在2～6岁，剂量超过15Gy的放疗有着实质性的效果。在大约6岁到青春期生长加速期结束之间，剂量超过35Gy时有显著影响，剂量在15～35Gy时有可辨别但不显著的影响。在青春期生长加速阶段后，尽管存在剂量-反应关系，但仍有显著的生长效应。我们建议，对于10～16岁儿童，应在放疗计划前进行评估，以确定他们是否已达到青春期生长加速阶段的结束，而不应仅将年龄作为确定放疗计划限制的截止标准。做出这一决定的最佳评估是基于Risser（髂骨骨化）和Sauvegrain（鹰嘴闭合）标准的结合，与Risser 1期和Sauvegrain鹰嘴闭合相对应的生长加速期结束。手部成熟方法在确定青春期生长突增阶段可能不太可靠，但它们有助于将骨龄与历法年龄关联起来。
剂量均匀性
为了避免不对称生长，文献报告和专家建议在所有椎体尺寸，特别是椎体旁靶体积进行均匀剂量照射。然而，当认为相邻危险器官的放射敏感性比考虑保持椎体均匀生长更为重要时，可根据以下建议考虑椎体内的剂量梯度。最大限度地保留一个处于危险中的关键器官的需要可能比在个人基础上遵守这些建议更为重要。左-右剂量不对称可导致椎体楔入和脊柱侧凸，而后-前梯度可影响脊柱的后凸和前凸曲线。适用于部分脊髓照射的颅-尾梯度应该是陡峭的，因为放疗剂量的缓慢减少会大大增加受照射和受影响椎骨的数量。左-右梯度的影响被认为比后-前或颅-端梯度更具临床相关性。传统头颅放疗技术的后梁特征是固有的后前放射剂量下降。
我们建议放疗计划的主要目标是尽可能在左-右和后-前椎体尺寸上建立均匀的剂量，而颅-尾梯度是可以接受的。如果不能达到椎体体积的左-右或后-前均匀性，我们建议椎体旁靶体积（如肾肿瘤、神经母细胞瘤或软组织肉瘤）的梯度如下（以每日分割剂量1.8～2 Gy为基础）。在0～2岁，对于40 Gy或以下的（肿瘤）处方剂量，左-右、后-前剂量梯度应小于3 Gy；对于超过40Gy的（肿瘤）处方剂量，可以允许更高的梯度，最小剂量为36Gy，覆盖椎骨的主要骨化中心。在大约2岁到青春期生长加速期结束之间，对于40 Gy或以下的（肿瘤）处方剂量，左-右和后-前剂量梯度应小于5 Gy；对于超过40Gy的（肿瘤）处方剂量，可以允许更高的梯度，最小剂量为36Gy，覆盖椎骨的主要骨化中心。对于左右倾斜度均匀的脊髓轴靶体积（如髓母细胞瘤、室管膜瘤或生殖细胞瘤的颅脊髓最终照射）。我们建议采用以下梯度（以每日分割剂量1.8～2 Gy为基础）。对于剂量≤25 Gy的处方，后-前梯度应＜5 Gy；对于剂量≥25 Gy的处方，20 Gy或更大的处方应覆盖椎骨的主要骨化中心。或者，后-前剂量梯度可以模拟常规头颅放射光子束技术（至少为目标剂量的70%）的剂量梯度。
原始骨化中心和生长板的位置
椎骨骨化发生在原发骨化中心。初级骨化中心位于椎体和弓部，向外推动软骨组织。13～16岁时，二次骨化中心形成于棘突尖端、每个横向过程以及椎体上下缘。第二骨化中心在25～30岁时与椎体融合。
我们建议椎骨的描绘至少应包括初级骨化中心和生长板。因此，椎体和椎弓应包括在内。没有必要包括第二骨化中心，因为它们形成后，青春期生长激增，并诱导没有实质性的增长。
照射椎体数
广泛的胸椎段辐射可导致胸廓和肺发育不全，这大大增加了未来呼吸功能不全的风险。成人胸椎长度小于18～22 cm时，可观察到严重的呼吸功能不全，通常在5～10岁出现。根据胸椎生长曲线和年轻时放疗的潜在生长抑制进行推断，尤其是在剂量超过20Gy的情况下，尽可能多地限制受照射胸椎的数量和剂量，同时不影响按方案的目标体积。整个腰椎的辐射可能会由于椎骨发育不全和肌肉萎缩而引起下背部问题。这些问题尤其适用于6岁或6岁以下接受辐射治疗的儿童。
我们建议在0～6岁，脊柱的部分照射应限制在大约7个胸椎，尤其是20 Gy以上的剂量，如果可以在不影响目标卷覆盖范围的情况下请这样做。
结 论
在高适形放疗的时代，在青春期生长高峰结束前接受椎体放疗的儿童需要实用的指南。由于以往的研究没有提供明确的指导，本综述中的建议是由专家儿科放射肿瘤学家提出的，他们在现有文献和同行讨论的基础上就相关变量达成共识。这些共识提供了一个框架，随着更可靠的数据的出现，这些共识将来可重新评估和更新。
Hoeben BA,Carrie C,Timmermann B.Management of vertebral radiotherapy dose in paediatric patients with cancer: consensus recommendations from the SIOPE radiotherapy working group[J].The lancet oncology,2019,20(3):155-166. https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(19)30034-8/fulltext#%20
苏公网安备32059002004080号
