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2021 CGOG对话大咖丨李恩孝教授:梳理胃癌抗HER2之路,联合免疫治疗未来可期

2021年06月27日
来源:肿瘤资讯

2021年6月16日~20日,北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组(CGOG)2021年会于北京隆重召开。大会以“创新、传承、协作”为主题,立足精准诊疗,聚焦前沿进展。会议上,【肿瘤资讯】对西安交通大学第一附属医院李恩孝教授进行专访,就目前胃癌精准治疗现状,抗HER2治疗发展方向和免疫治疗的作用等方面阐述个人观点。

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李恩孝
主任医师,教授,博士研究生导师

西安交通大学第一附属医院肿瘤内科主任

主任医师,教授,医学博士,博士研究生导师

陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委

CSCO 理事

CSCO胰腺癌专委会委员、 GP-NET专委会常委

CSCO胆道肿瘤专委会副主委、中西医结合专委会常委

国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会第二届NET常委

西安市抗癌学会会长

《现代肿瘤医学》编委

胃癌精准治疗现状

李恩孝教授:首先,精准治疗的基础是精准诊断,也就是通过肿瘤组织或者液体活检发现胃癌的治疗靶点。胃癌中最早发现的靶点是HER2,HER2 3+,或2+但FISH +患者使用曲妥珠单抗治疗的总生存(OS)可以长达16个月。而对于HER2低表达或HER2不明的患者,目前抗体偶联药物(ADC)也取得了非常好的效果,DESTINY-Gastric01和RC48的研究数据良好且对HER2状态重新进行了定义。第二个标志物是高度微卫星不稳定(MSI-H)。MSI-H在胃肠道肿瘤中是免疫治疗疗效确切的标志物。第三是PD-L1表达。PD-L1是目前的免疫治疗疗效预测标志物,但是不同临床研究中得出的结论有差异,所以还不能确定PD-L1CPS评分高就是胃癌免疫检查点抑制剂的疗效预测标志物,只能提示CPS评分在5或10以上,疗效会更好。CheckMate和KEYNOTE系列临床研究表明需要行PD-L1 CPS检测,高表达患者疗效更好。此外,还有肿瘤突变负荷(TMB)、淋巴细胞、EB病毒等等生物标志物,但是这些标志物的作用还不能确定,争论较多。

此外,POLE、POLD、PI3KCA等基因也是未来研究方向,但是最佳检测方法和阈值还不清楚,且缺乏相应临床研究。肿瘤存在异质性,出现肿瘤组织或者液体活检以后,对不同阶段、不同转移部位、不同瘤种的病灶进行基因检测后发现不同部位、不同时期的转移病灶基因表型不一样,因此需要动态检测。在群体中找到共同的突变基因后,才可能针对这些基因寻找靶向药物来进行临床研究。所以目前距离精准治疗还有很长的路需要探索。但是可喜的是目前国家在新药研发,特别是肿瘤新药研发方面给予了大力的政策支持,制药企业也做出很多努力积极探索,相信未来会有更多精准治疗药物呈现给临床医生和患者。

联合免疫治疗是抗HER2治疗的发展方向

李恩孝教授:ToGA研究显示抗HER2治疗联合细胞毒性药物可以取得很好的疗效。之后很长一段时间里,HER2表达胃癌中没有很好的二线治疗药物,T-DM1、拉帕替尼、帕妥珠单抗等通通宣告失败。失败的原因错综复杂,包括研究纳入患者的问题,试验方案设计的问题,联合细胞毒性药物的问题,以及HER2突变的问题———及HER2突变、旁路激活等的问题。

DESTINY-Gastric 01研究和RC48-C008研究分别显示了DS-8201和RC48-ADC在HER2阳性胃癌中的良好治疗作用。DESTINY-Gastric 01研究中,DS8201取得了12.5个月的中位OS。而RC48系国产原研新药,沈琳教授牵头的II期研究表明其做为晚期胃癌二线治疗的客观缓解率达到24.4%,中位总生存时间达到7.6个月。不同于DS8201,RC48的抗体抗体、连接子和细胞毒素都是崭新的药物。同时,有高度亲和力、内吞能力强、靶点精准、具有旁杀伤作用,安全性良好的特点。之后随着免疫检查点抑制剂(ICI)的出现,ICI联合抗HER2治疗的探索开始,前期的MyPathway等临床研究显示出处初步效果。抗HER2治疗可能和肿瘤CD8+T细胞浸润,Treg细胞下调等有关,这还需要后续基础研究来进行分析和确认。

抗HER2治疗和ICI具有协同作用

李恩孝教授:今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会报道了KEYNOTE-811 Ⅲ期研究结果。研究纳入HER2阳性晚期胃癌/胃食管交界腺癌患者,使用帕博利珠单抗联合FP方案或CAPOX方案及曲妥珠单抗一线治疗,客观有效率(ORR)达到了74.4%,其中完全缓解(CR)率也达到11%,进一步说明了抗HER2治疗和ICI有相互增效的作用,可能和改善肿瘤微环境,激活肿瘤微环境中CD8+T细胞,下调Treg细胞,以及HER2和EGF通路相关基因改变有关,该研究也为后续ADC和ICI的联合奠定了基础。

责任编辑:肿瘤资讯-Yoly
排版编辑:肿瘤资讯-Zoe

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评论
2021年10月28日
许慧芹
徐州医学院第二附属医院 | 肿瘤科
一步说明了抗HER2治疗和ICI有相互增效的作用,可能和改善肿瘤微环境,激活肿瘤微环境中CD8+T细胞,下调Treg细胞,以及HER2和EGF通路相关基因改变有关,该研究也为后续ADC和ICI的联合奠定了基础。
2021年10月02日
侯国栋
平遥兴康医院 | 外科
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2021年06月28日
程曦
浙江大学医学院附属邵逸夫医院 | 肿瘤内科
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