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本期大咖
希望现在的一些新的检测技术，能够为临床实践服务，更重要的一点是，为患者服务，让患者获得最精准的治疗，实现生存和疗效的最大化。
——沈琳 教授
本期和瑞基因【大咖·和你谈】栏目邀请到北京大学肿瘤医院——沈琳 教授，请沈教授和大家谈谈晚期胃癌患者如何进行有效的疾病管理等相关话题。
1. 现阶段晚期胃癌患者的诊疗现状如何？
沈琳教授：正如大家都了解的，我国是胃癌高发地区，胃癌患者占全球的47%~48%，这说明全球大部分的胃癌患者都在亚洲，而中国又是亚洲国家中胃癌高发地区。
目前来讲，胃癌的治疗模式仍以综合治疗为主，包括手术治疗、药物治疗、放射治疗，还有一些局部治疗手段。总的来讲，我国胃癌的5年生存率在35%~40%之间，跟欧美国家相比，我们还是比他们要好，我们胃癌的5年生存率比他们要高15%左右。但是与日韩相比，我们还要比他们低很多；在这低的因素里面，最重要的原因就是我们的早期筛查、早诊率特别低。日韩胃癌患者的早期诊断率可以在60%以上，我们国家大约只有15%左右。所以说要想真正地改变或者提高胃癌患者的5年生存率或治愈率，我们还需要大幅度地提高早期筛查、早期诊断的成功率，这一点是特别重要的。
近年来，除了这些综合治疗以外，进步最大的是药物治疗。虽然我们没有像其他的实体瘤一样，基于精准选择的人群，看到了一个又一个的新药的产生，但是我们也看到了胃癌的一线治疗——抗HER2治疗的进步，使得很多HER2阳性的胃癌病人的生存得到了大幅度的提高。虽然经受了失败，但是我们现在有了三线治疗的选择，就是HER2的ADC药物。
对于免疫治疗，大家都知道用于胃癌的三线治疗，CheckMate 649的结果的公布，让我们看到了一线胃癌病人使用 PD-L1单抗联合化疗，患者的生存期有了大幅度的提高。由此可见，我们在胃癌的治疗中确实看到了很多的进步，而这些进步就给我们病人带来了更多的希望。当然还不止这些，还有其他的一些新的药物层出不穷，至少在早期的临床研究阶段，我们看到了非常好的前景，我相信未来这个领域进步会越来越快。
2. 如何看待NGS对于晚期胃癌患者精准诊疗的价值和意义？
沈琳教授：肿瘤是非常复杂的疾病，而胃癌又是异质性特别强的一个瘤种。虽然在精准治疗领域里面一直在孜孜不倦的追求，但是到目前为止成果是比较少的，但我们还是看到了几个方面的进步。
第一个就是前面提到的HER2阳性的病人，HER2阳性病人的筛选，一个方法是从蛋白的水平，看免疫组化的蛋白表达水平。另外一个很重要的方法是通过基因检测看基因水平的扩增，就是Amplification。无论是通过二代测序，还是通过FISH检测或CISH检测，我们都能发现这一部分高扩增的病人。
第二个是免疫治疗，最早批准的一个大Panel的Biomarker：MSI-H，它是由于这种高度的微卫星不稳定导致几个重要位点发生突变，引发高的抗原性，对于PD-1或者PD-L1的疗效是非常好的。
另外一个就NTRK的融合，这是跨瘤种的，在美国已经获得了 FDA的批准，在中国现在正在做相关的实验，相信也很快就会获批。在胃癌中也是有这种 NTRK的融合的病人，当然还有像FGFR突变、 POLE突变的病人，都需要通过二代测序来进行甄别，只有把特定的病人筛选出来，才能选择真正合适病人的治疗。
在临床治疗中，还有一些继发耐药的病人，比如说在抗HER2治疗的过程当中，一旦耐药，我们就会发现它的下游，或者是它的旁路有很多这种继发的基因突变或继发的扩增，这些继发的旁路扩增或突变，都会引发患者耐药。
所以说，要想在临床研究中了解这些问题的根本原因，就必须进行深入的组学研究。在组学研究当中，二代测序技术（NGS）是比较成熟的，但是二代测序在胃癌中的应用，没有像非小细胞肺癌那样广泛，是因为胃癌现在用药的手段还是少了一点，那么随着药物的选择越来越多，包括像MET扩增，对于c-Met抑制剂的效果是比较好的。我们通过NGS是可以选择一部分的病人使用特定抗肿瘤药物的，这是实现胃癌精准治疗的一个方面。但是NGS只是其中之一，未来我们还要通过多组学研究，特别是蛋白水平上面的一些改变，对我们胃癌的治疗选择也是特别重要的。
3. 如何看待免疫标志物如TMB、PD-L1等对于晚期胃癌患者免疫治疗的指导意义？
沈琳教授：这个是大家非常关心的，免疫治疗给病人带来了非常大的利益，而且它有一个特点，只要选对了病人，它的有效率就高，而且一旦有效，持续的时间比较长。
在胃癌里面，胃癌又是异质性比较强的瘤种，大家比较了解的就是PD-L1的表达，但是在PD-L1表达这一Marker的引导下，它是不能完全实现精准治疗的。还有很多影响临床判断的一些指标，包括肿瘤的突变负荷量：TMB，如果是TMB-H的病人，对免疫治疗效果就好。
还有一种叫基因的扩增负荷，如果扩增的指标特别高的话，它是个反向的。也就是说我们在TMB-H、PD-L1高表达的病人当中，再去掉一部分的扩增负荷高的病人的话，我们在实现免疫治疗的精准上面，就会更进一步。其实这些还不够，我们还需要有更多的临床队列来做进一步的探索和挖掘。
4. 晚期胃癌患者应该如何实现有效的疾病管理？
沈琳教授：疾病管理对于病人来说是特别重要的，医生希望病人在治疗中及治疗后期，无论出现任何问题，都能够一如既往的来医院监测，及时的调整治疗方案，来解决一个又一个的难题。
也就是说医生不仅要管病人的第一阶段，还要管他的第二阶段、第三阶段，甚至更久，说到底就是一个全程的健康管理过程。
特别对于胃癌来讲，大家都知道肿瘤的异质性，它其实有两个方面的异质性，一个是空间异质性，肿瘤在生长的时候，不同的克隆群集合在一起导致的异质性。肿瘤是非常狡猾的，当给与药物打击时，肿瘤就会发生改变，这种改变会涉及蛋白层面和基因突变上的改变，甚至还有扩增上的改变。
比如说我们在胃癌的整个动态管理和监测中，就发现一部分病人会发生继发耐药，而继发的基因突变就是导致耐药的一个重要的途径。还有一种让我们现在都还束手无策的一种现象：基因的扩增。到疾病的终末期或者肿瘤生长速度非常快的时候，常常发现会有多个途径或者多个靶点的基因扩增。这种扩增导致肿瘤的生长速度非常快，对现行的治疗不敏感，特别是对免疫治疗的效果也很差。要想了解这种动态的改变，我们必须要做动态的监测，这种动态检测当中，NGS起到了很重要的作用。
5. 您对于晚期胃癌患者未来临床研究探索的方向和期许？
沈琳教授：现在的临床研究使得大量新药层出不穷，如何把新的药物给合适的病人使用，应该从对这个疾病的了解着手，要深入了解疾病的异质性和生物学特征。
但最重要的一点是，要在早期的临床研究，也就是说某一个候选药物在开始用于胃癌病人的起始，收集病人的组织标本和临床信息，进行深入的探讨和研究，分析哪些病人是敏感的，哪些病人是不敏感的，这样才能真正的做到精准的选择病人，来进行精准的治疗。这样才有可能让某一个靶点药物或者某一个新的药物，能够快速的实现它真正的价值，而这种价值体现在特殊的人群中。
到目前为止，一个治疗方法可涵盖所有病人，这几乎是不可能的，再好的药物还没有看到100%有效的，既然不是100%有效，就有必要进行区分，哪些病人有效，哪些病人没效，或者说哪些病人有效的概率高，哪些病人无效的概率高。只有通过紧跟新药临床研究的步伐做一些转化研究，才能真正的实现精准治疗。
希望现在的一些新的检测技术，能够为临床实践服务，更重要的一点是，为患者服务，让患者获得最精准的治疗，实现生存和疗效的最大化，谢谢！
关于和瑞基因
和瑞基因作为贝瑞基因成员企业创立于2017年，是一家专注肿瘤全病程的基因检测公司，在“一切肿瘤实现早诊早治，所有患者获得精准治疗”的使命引领下，建立了针对肿瘤高危人群和患者的完整基因检测产品服务体系：包括肿瘤遗传易感性分析、早期筛查、靶向与免疫用药检测、疗效监测、预后判断等系列产品。在肿瘤早期筛查诊断领域，启动了包括肝癌、肺癌及其它中国高危高发的一系列肿瘤早筛早诊临床研究项目；完成了两地（福州、北京）三中心（实验、超算、研发）的布局；致力于为临床肿瘤诊疗和个人健康管理提供更精准的肿瘤基因检测服务，合作和服务网络覆盖全国超过600家三甲医院，已为数十万肿瘤患者提供了有价值的肿瘤基因检测服务。
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