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【2021EHA重磅直击】韩冰教授点评：补体抑制剂Iptacopan有望为阵发性睡眠性血红蛋白尿一线治疗带来新选择

2021年06月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年第26届欧洲血液学协会（EHA）年会将于6月9-17日在线上如期召开，作为欧洲血液学领域规模最大的国际性会议，每年吸引来自全球100多个国家的1万多名专业人士与会，分享全球最前沿的研究进展和突破性临床数据。本次大会期间发布了阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）领域重磅研究结果，【肿瘤资讯】特邀北京协和医院血液内科韩冰教授进行了精彩点评，详情如下。

IPTACOPAN一线治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿：通过控制血管内和血管外溶血，实现快速和持续改善贫血

原标题：FIRST-LINE TREATMENT OF PNH PATIENTS WITH IPTACOPAN LEADS TO RAPID AND DURABLE HEMOGLOBIN INCREASE BY CONTROLLING BOTH INTRA- AND EXTRAVASCULAR HEMOLYSIS

摘要号：S173（Oral）

研究内容简介

CLNP023X2204 (NCT03896152) 是一项国际多中心、随机2期临床研究，旨在评估Iptacopan对PNH活动性溶血的疗效（12周时的LDH下降水平），次要研究终点包括剂量反应效应、对血管内溶血和血管外溶血指标的影响、安全性和药代动力学。主要纳入标准为：≥18岁；PNH克隆＞10%；Hb＜105/L；LDH＞1.6*ULN；接种过脑膜炎疫苗、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌疫苗。主要排除标准：既往3个月内接受过其他补体抑制剂治疗；脾切除史。患者随机分配至队列1（第4周时Iptacopan由25mg增加至100mg）或队列2（50～200mg）（图1）。

图1 研究设计

共纳入13例患者：队列1（N=7），队列 2（N = 6)。基线时中位年龄38（20～62岁），其中女性7例。基线时中位Hb 85.8(68～107) g/L，中位乳酸脱氢酶（LDH）水平 2100 (1000～3800) U/L。中位治疗时间为24周（171天）：队列1中位治疗持续时间为27周（190天），队列2中位治疗时间为21周(148天）。

所有患者都达到了治疗12周时LDH 降低≥60%的主要终点（图2）。

图2 所有患者达到了治疗12周时LDH 降低≥60%的主要终点

所有患者的Hb得到迅速和持续的提升并摆脱输血依赖（队列2中一例患者因筛选至入组期间发生输血使Hb从71g/L上升至110g/L而排除分析；队列2中有一例患者入组前即诊断为MDS，入组前每年输注RBC 13U，仅在研究第3天接受过一次红细胞输注，此后直至治疗12周，均未输注红细胞（图3）。

图3 所有患者的Hb得到迅速和持续的提升并摆脱输血依赖

两组患者的网织红细胞计数均恢复至正常值上限以下，提示患者血管外溶血也得到有效控制（图4）。

图4 两组患者的网织红细胞计数均恢复至正常水平

Iptacopan剂量≥50mg BID时所有患者血管内溶血和血管外溶血指标得到快速和持续改善，患者的输血依赖得到改善，在200mg BID剂量时反应最佳（图2-4）。

图5 Iptacopan治疗可消除C3d沉积并增加PNH克隆细胞比例

Iptacopan治疗可消除C3d沉积并增加PNH克隆细胞比例（图5）。

同时，Iptacopan耐受性良好，在12周的治疗过程中未报告致死事件和严重不良事件。队列1中有1例患者因原有的粒缺加重而退出试验，队列2中有1例患者在试验第2天因非重度的头痛终止试验（图6）。

图6 Iptacopan治疗患者安全性、耐受性良好

Iptacopan是一款首创的（first-in-class）口服、强效、高选择性、补体因子B（FB）抑制剂。Iptacopan治疗成人初治活动性溶血PNH，随访至9个月，安全性及耐受性良好。Iptacopan剂量≥50mg BID时所有患者血管内溶血和血管外溶血指标得到快速和持续改善，大部分患者可摆脱输血依赖，在200mg BID剂量时反应最佳。该研究表明，补体抑制剂Iptacopan可抑制补体级联反应并进一步提高血液学反应，为开展Iptacopan治疗PNH3期临床提供了有力证据，并有望成为新的PNH标准治疗。

专家点评

PNH是由PIG-A基因突变导致的获得性造血干细胞克隆性疾病，血细胞表面缺乏糖肌醇磷脂（GPI）锚连蛋白，从而引起血管内溶血、血栓形成、并往往有骨髓衰竭表现，严重影响患者的生存及生活质量^[1]。

传统的PNH的治疗手段包括激素、化疗等，疗效不佳且副作用较大^[2]。C5补体抑制剂的出现改变了PNH的治疗模式。国外目前治疗溶血性PNH的标准疗法是C5补体抑制剂Eculizumab^[3]。Eculizumab可控制血管内溶血，改善贫血，减少输血需求，缓解与补体介导的血管内溶血相关的症状^[3]。然而，Eculizumab至今未在国内上市，中国PNH患者仍缺少可及的补体抑制药物。并且在Eculizumab治疗期间患者溶血虽然减少，但由于外周血PNH克隆增加，溶血风险增加，仍存在持续的血管外溶血，约有20%～50%的患者依赖输血，有20%～40%的患者有不同程度的贫血^[4,5]。PNH的补体抑制治疗仍存在较大的未满足的医学需求。

Iptacopan（LNP023）是一款首创的（first-in-class）口服、强效、高选择性、补体因子B（FB）抑制剂，可特异性地阻断补体替代途径活激活及经典途径/凝集素途径的扩增放大，降低细胞表面补体C3成分的沉积，从而抑制PNH血管内溶血及血管外溶血。iptacopan add-on Eculizumab治疗PNH经治患者的II期研究结果已被Lancet Hematology接收，显示iptacopan可进一步提高Eculizumab 的血液学获益^[6]。今年EHA也首次公布了Iptacopan一线治疗PNH的重要II期研究结果，同样显示了良好的安全性及有效性，提示Iptacopan单药有望成为PNH新的一线治疗选择。FDA已在今年授予iptacopan突破性疗法认定^[7]。而中国也将开展iptacopan用于未经补体抑制治疗PNH患者的III期临床研究，期待研究的顺利开展为中国PNH患者尽早带来新的治疗希望。

专家介绍

韩冰

博士、主任医师、教授、博士生导师

北京协和医院血液内科

中华医学会血液学分会红细胞疾病组副组长

中华医学会老年医学会血液学分会第一届委员会红细胞疾病学术工作委员会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS和MPN工作组第二届委员会副组长

中国整合医学学会血细胞减少学组副主任委员

中国整合医学学会罕见病学组副主任委员

中国医师协会检验分会红细胞疾病诊断副主任委员

中华医学会老年血液分会常委

全国慢性病防治分会第一届常务理事

北京罕见病学会委员

世界中医药联盟理事

《中华血液学杂志》通讯编委

参考文献

1.HillA,DeZernAE,KinoshitaT, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria[J]. Nat Rev Dis Primers, 2017, 3:17028.

2.Devos T, Meers S, Boeckx N, et al. Diagnosis and management of PNH: Review and recommendations from a Belgian expert panel. Eur J Haematol. 2018 Dec;101(6):737-749.

3.Devos T, Meers S, Boeckx N et al. Diagnosis and management of PNH: Review and recommendations from a Belgian expert panel. Eur J Haematol. 2018 Dec;101(6):737-749.

4.Schatz-JakobsenJA,ZhangY,JohnsonK, et al. Structural basis for eculizumab-mediated inhibition of the complement terminal pathway[J]. J Immunol, 2016, 197(1):337-344.

5.AlfinitoF,RuggieroG,SicaM, et al. Eculizumab treatment modifies the immune profile of PNH patients[J]. Immunobiology, 2012, 217(7): 698-703.

6.Risitano AM, Röth A, Soret J, et al. Addition of iptacopan, an oral factor B inhibitor, to eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and active haemolysis: an open-label, single-arm, phase 2, proof-of-concept trial. Lancet Haematol. Published online 2021.

7.Novartis. Novartis investigational oral therapy iptacopan (LNP023) receives FDA Breakthrough Therapy Designation for PNH and Rare Pediatric Disease Designation for C3G. Available at: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-investigational-oral-therapy-iptacopan-lnp023-receives-fda-breakthrough-therapy-designation-pnh-and-rare-pediatric-disease-designation-c3g. Accessed March 2021.

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责任编辑：Amiee
排版编辑：Raffle