2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于美国东部时间6月4日至8日以线上形式举行。本次会议在泌尿肿瘤免疫治疗（IO）领域有多项重磅研究公布，本文将解读该会议的多项重要研究进展。
泌尿外科教授，主任医师
河北医科大学第四医院东院副院长
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委,肾癌学组副组长
中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会常委
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会委员
河北省肿瘤防治联合会副主席兼秘书长
河北省抗癌协会常务理事，河北省临床肿瘤学会常务理事,河北省医学会理事
河北省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会主任委员
河北省肿瘤防治联合会泌尿肿瘤专委会主任委员
河北省临床肿瘤学会肾癌专委会主任委员
河北省临床肿瘤学会血管靶向治疗专委会副主任委员
河北省抗癌协会肿瘤精准治疗专委会副主任委员
河北省医学会、河北省医师协会泌尿外科学分会副主任委员
河北省医学会肿瘤学分会泌尿肿瘤学组组长
《河北医药》《中西医结合杂志》《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
《JCO中文版泌尿男生殖系肿瘤专刊》编委
一、尿路上皮癌（UC）
1. 新辅助治疗：阿替利珠单抗联合吉西他滨和顺铂用于MIBC新辅助治疗的多中心、单臂、Ⅱ期研究1
对于Ⅱ期(cT2, N0)和Ⅲ期 (cT3, N0；cT4a, N0；cT1-T4a, N1) 可切除的膀胱癌患者，以顺铂为基础的新辅助联合化疗后，行根治性或部分膀胱切除术是目前指南推荐的标准治疗方式。该研究在GC方案基础上加入阿替利珠单抗，探索患者的病理降期率（< pT2N0 的患者比例）（图1）。
图1 研究设计
截止2020年5月，在可评估的39名患者中有 27 例 (69%) < pT2N0，其中 15 例 (38%)达到 pT0N0。最常见的 3～4 级治疗相关不良事件（AE）是由化疗引起的，包括中性粒细胞减少 (36%)、淋巴细胞减少 (16%) 和贫血 (11%)。可能的 3～4 级免疫治疗相关 AE包括无症状的3级胰酶升高（2例）、3级胰腺炎（1例）和 需要类固醇治疗的肝炎（1例）。 因此，新辅助GC+阿替利珠单抗的组合可作为MIBC患者有效且安全的治疗方案， 为MIBC免疫联合化疗的新辅助治疗再添例证。
2. 晚期一线治疗：KEYNOTE-052研究5年随访数据2
KEYNOTE-052 是一项Ⅱ期、单臂、多中心、开放标签试验，评估在顺铂不耐受的晚期UC患者中一线应用帕博利珠单抗的疗效和安全性。基于该试验的阳性结果，美国FDA已批准帕博利珠单抗在顺铂不耐受的晚期一线患者中作为单药治疗。本次ASCO大会公布了其中位随访56.3个月后的生存数据（表1）。
表1 KEYNOTE-052研究5年随访数据
全部370例患者的客观缓解率（ORR）为28.9%；完全缓解率（CR）为9.5% (n=35)；部分反应率（PR）为19.5% (n=72)；中位缓解持续时间（DOR）为33.4个月。中位OS为11.3个月，且CPS ≥ 10 的患者比CPS <10 的患者预后更好。67.3%的患者发生了与治疗相关的AE，21.1%为3 级及以上治疗相关AE，包括1例死亡（肌炎）。经过长达5年的随访，证实帕博利珠单抗在顺铂不耐受的晚期UC患者治疗过程中具有持久的抗肿瘤活性，且在CPS ≥10的患者中获益更为明显。
3. 晚期二线治疗：KEYNOTE-045研究的5年随访结果3
KEYNOTE-045研究是一项在UC晚期二线患者中对比帕博利珠单抗与研究者选择的化疗方案（紫杉醇、多西他赛、长春氟宁），以评价免疫单药治疗疗效的Ⅲ期、随机、多中心研究。基于此，帕博利珠单抗获批用于治疗在含铂治疗期间或之后进展的局部晚期或转移性 UC。
ITT人群：经过中位随访时间62.9个月后，免疫单药治疗组和化疗组的中位无进展生存期（PFS）分别为2.1个月与3.3个月（图2）；中位总生存期（OS）分别为10.1个月与7.2个月(HR=0.71, 95% CI，0.59～0.8，图3）；在CPS ≥10 患者的中位OS分别为8.0个月与4.9个月（HR=0.59）。
图2 PFS
图3 OS
有应答人群：帕博利珠单药治疗组和化疗组相比，达到CR/PR的患者中位缓解持续时间（DOR，29.7个月 vs. 4.4个月）及OS（NR vs. 16.4个月）均更长（图4、5）。
图4 DOR
图5 有应答者的OS
安全性：帕博利珠单药治疗组和化疗组相比，出现任何级别治疗相关AE的比例分别为62.0%与90.6%，≥3级治疗相关AE分别为6.9%与50.2%。可见，在含铂化疗期间或之后进展的局部晚期或转移性 UC 患者中，帕博利珠单药治疗组比化疗组带来了更多OS获益，在对治疗产生应答的人群中获益更为明显。
4. 保膀胱治疗
对于身体条件不能耐受根治性膀胱切除术（RC），或不愿接受RC的MIBC患者，对肿瘤特征和患者身体条件等进行综合评估后，可以考虑行保留膀胱的综合治疗。目前国际推行的保膀胱综合治疗方案，包含手术、化疗和放疗。本次ASCO大会上有三项口头报告，探索了免疫治疗的加入在保膀胱治疗中的疗效及安全性（表2）。
表2 免疫治疗在保膀胱治疗中的最新进展
由此可见，纳武利尤单抗联合GC方案的组合可使很大一部分MIBC患者实现严格意义上的cCR并实现长期的膀胱完整存活。放疗的加入使cCR率和膀胱保留率得到进一步提高，而≥3级不良反应的发生率也相应提高。目前，免疫保膀胱方案的OS结果仍然需要长期随访数据的验证。
二、肾细胞癌（RCC）
1. 术后辅助治疗：KEYNOTE-564 研究7
高危肾透明细胞癌 (ccRCC)患者术后复发风险较高，但迄今为止辅助靶向药物治疗的几项大型Ⅲ期临床研究并未得出统一的结论。对于这些患者，辅助免疫治疗是一种极具吸引力的潜在治疗策略。本次ASCO大会公布了一项帕博利珠单抗对比安慰剂作为肾细胞癌切除术后辅助治疗的随机、双盲、Ⅲ 期研究，研究设计如图6：
图6 KEYNOTE-564 研究设计
注：1. 中高风险（pT2，Gr4或肉瘤样癌，N0M0；或pT3，任何Gr，N0M0）；
2. 高风险（pT4 , 任何Gr, N0M0; pT任何分期, 任何 Gr, N+ M0)；
3. M1 NED（1年内行根治性肾切除术后无原发肿瘤及软组织转移疾病证据）。
中位随访时间24.1个月后，在第一次预设的中期分析中，达到了无病生存期（DFS）的主要终点（两组的中位DFS未达到 [NR]，HR=0.68，95% CI, 0.53～0.87；P=0.0010 [单侧]）。24个月DFS率在帕博利珠单抗组和安慰剂组分别为77.3%和68.1%。两组的中位OS均未达到，且P 值没有跨越统计假设检验边界（HR=0.54，95% CI, 0.30～0.96；P=0.0164）（图7）。
图7 DFS和OS
安全性：两组不良反应发生率为96.3%和91.1%，≥3级发生率为32.4%和17.7%，常见不良反应有疲乏、瘙痒、甲减、腹泻、皮疹等，没有发生与帕博利珠单抗相关的死亡事件（图8）。
图8 治疗相关不良反应
结论：KEYNOTE-564 是目前第一个在RCC辅助治疗应用检查点抑制剂的Ⅲ期研究，结果提示在中高/高危或M1 NED RCC患者中，术后辅助帕博利珠单抗治疗与安慰剂相比，可改善患者的DFS，OS结果尚在随访中。
2. 晚期一线治疗：KEYNOTE-426研究42个月随访结果8
帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于晚期肾细胞癌一线治疗方案已写入NCCN指南，本次ASCO公布了中位随访时间42.8个月的生存数据（图9）。
图9 KEYNOTE-426研究设计
与舒尼替尼组相比，帕博利珠单抗联合阿昔替尼改善了中位OS，从40.1个月延长至45.7个月（HR=0.73，95%CI，0.60～0.88；P<0.001），延长中位PFS从11.1个月至15.7个月（HR=0.68，95%CI，0.58～0.80；P<0.0001）。帕博利珠单抗联合阿昔替尼组和舒尼替尼组的ORR分别为60.4%和39.6%（P<0.0001）；CR率分别为10.0%和3.5%；中位DOR为23.6个月和15.3个月。长期随访数据表明，帕博利珠单抗联合阿昔替尼联合方案在晚期肾细胞癌一线治疗疗效方面依然优于舒尼替尼，且没有出现新的不良反应特征。
专家点评
今年ASCO大会中IO在泌尿肿瘤，尤其是UC和RCC两大瘤种的焦点主要集中在围术期及保膀胱治疗阶段。首次公布的重磅研究KEYNOTE-564是目前第一个免疫检查点抑制剂应用于肾癌术后辅助治疗的Ⅲ期研究。众所周知，中高危肾透明细胞癌行根治术后，辅助舒尼替尼等TKI类药物给患者带来的生存获益，在几项大型临床研究中的结论并不一致。基于S-TRAC研究，NCCN指南推荐具有高复发风险的患者在术后行舒尼替尼辅助治疗（2B类推荐），临床获益依然有限。此次通过KEYNOTE-564研究的中期结果，我们可以发现免疫检查点抑制剂作为术后辅助，已经可见DFS延长，这提示免疫治疗作为一种新型辅助治疗方案或许是可行的。我们也期待OS随访数据进一步验证。
同样值得关注的是免疫检查点抑制剂联合化疗或放疗在保膀胱治疗中的数据。尽管膀胱根治性切除术是局限性MIBC患者的标准方案，但术后并发症和生活质量的下降使很大一部分患者倾向于保膀胱治疗。因此，在保留膀胱基础上延长患者总生存期的方案成为探索的热点。在临床前研究中表明，放疗和免疫检查点抑制剂的结合似乎可以通过激活非冗余免疫机制，增强抗肿瘤活性。三项Ⅱ期研究的结果也表现出较高的CR率及膀胱保留率，为保膀胱治疗提供了更多选择。但随之而来的思考是，特定的不良反应处理，筛选临床指标或生物标志物给予临床医生准确的参考价值，以及如何为个体化的患者选择最适合的保膀胱方案。
免疫治疗在泌尿肿瘤的应用，已经逐渐由晚期、后线患者向前线、更精确的人群开展探索，使更多患者延长生存期并改善生活质量。除此之外，新型靶向药物、抗体偶联药物的发展也给联合治疗提供了更多的搭配组合，临床医生需要加强学习、交流和实践，掌握药物的疗效及安全性数据，才能使更多患者在个体化的治疗方案中最大化的获益。
1.Funt SA, Lattanzi M, Whiting K, et al. Neoadjuvant atezolizumab (A) with gemcitabine and cisplatin (GC) in patients (pts) with muscle-invasive bladder cancer (MIBC): A multicenter, single-arm, phase 2 trial[EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4517.
2.O'Donnell PH, Balar AV, Vuky J, et al. First-line pembrolizumab (pembro) in cisplatin-ineligible patients with advanced urothelial cancer (UC): Response and survival results up to five years from the KEYNOTE-052 phase 2 study[EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4508.
3.Bellmunt J, Necchi A, Wit RD, et al. Pembrolizumab (pembro) versus investigator’s choice of paclitaxel, docetaxel, or vinflunine in recurrent, advanced urothelial cancer (UC): 5-year follow-up from the phase 3 KEYNOTE-045 trial[EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4532.
4.Galsky MD, Daneshmand S, Chan KG, et al. Phase 2 trial of gemcitabine, cisplatin, plus nivolumab with selective bladder sparing in patients with muscle- invasive bladder cancer (MIBC): HCRN GU 16-257[EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4503.
5.Balar AV, Milowsky MI, O'Donnell PH, et al. Pembrolizumab (pembro) in combination with gemcitabine (Gem) and concurrent hypofractionated radiation therapy (RT) as bladder sparing treatment for muscle-invasive urothelial cancer of the bladder (MIBC): A multicenter phase 2 trial[EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4504.
6.del Muro XG, Valderrama BP, Medina A, et al. Phase Ⅱ trial of durvalumab plus tremelimumab with concurrent radiotherapy (RT) in patients (pts) with localized muscle invasive bladder cancer (MIBC) treated with a selective bladder preservation approach: IMMUNOPRESERVE-SOGUG trial[EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4505.
7.Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for patients with renal cell carcinoma: Randomized, double-blind, phase Ⅲ KEYNOTE-564 study[EB/OL]. ASCO 2021, abstract LBA5.
8.Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab (pembro) plus axitinib (axi) versus sunitinib as first-line therapy for advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Results from 42-month follow-up of KEYNOTE-426[EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4500.
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