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【2021EHA名家说】常春康教授：MDS表观遗传学及其他新药进展

2021年06月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第26届欧洲血液病协会（EHA）将于2021年6月09日～6月17日线上召开。本次EHA年会共有1700余项研究结果公布。骨髓增生异常综合征（MDS）领域新药研究进展备受关注，去甲基化药物阿扎胞苷+“X”的治疗模式或将改变目前高危MDS的治疗现状。【肿瘤资讯】特邀上海第六医院常春康教授针对MDS领域新药研究进展作了精彩盘点，详情如下。

常春康

主任医师，教授，博士生导师

上海交通大学附属第六人民医院血液科主任
上海血研所副所长
中国老年血液学会副会长、MDS专委会主任委员
中国血液医师协会委员
中华血液学会红细胞学组委员
上海市血液学会副主委
上海抗癌协会理事
CACA上海血液肿瘤副主任委员

本次EHA会议上MDS领域表观遗传学治疗进展

常春康教授：随着表观遗传学研究的深入，我们逐渐认识到表观遗传学调控(甲基化、乙酰化、RNA修饰、染色质构象改变等)在MDS发病中的重要意义。从2000年开始研究去甲基化药物到2004年第一个去甲基化药物阿扎胞苷在欧美国家上市，再到今天，已过去将近20年。每年EHA会议上均有关于去甲基化药物治疗MDS的研究进展及公布阿扎胞苷和地西他滨在欧美国家得以上市的重要临床试验数据。目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗MDS的药物均与表观遗传学调控相关，包括去甲基化药物、免疫调节剂来那度胺。也包括组蛋白祛乙酰化药物西达苯胺等。未来靶向药物的发展必将围绕基因突变及其功能进一步展开，可能和表观遗传学调控密切相关，其中会涉及到多种药物的组合、药物使用的前后顺序及如何和信号通路抑制剂联合等来克服目前HMA耐药、复发等问题。

全世界范围内使用去甲基化药物已近20年，中国从2009年开始使用去甲基化药物，此次EHA会议上再次强调了如何管理去甲基化药物的毒性和如何使患者最大程度地获益。对于高危MDS患者，突破2年中位生存期的治疗瓶颈十分困难。今年EHA上有多篇报道显示去甲基化药物联合靶向药如BCL-2抑制剂、免疫抑制剂可使这部分患者的中位生存期超过2年。

来自于澳大利亚的Andrew Wei教授开展了一项真实世界研究，显示去甲基化药物联合BCL-2抑制剂治疗MDS缓解率高达80%，该研究中BCL-2抑制剂的用法、用量、使用周期及如何进行剂量爬坡描述地非常清晰，临床实际工作中可能需进行剂量调整。该研究结果显示BCL-2抑制剂可延长患者生存期，中位生存期达28个月。正如多年前预期，BCL-2抑制剂可延长非移植MDS患者的生存时间。

除表观遗传学治疗外，MDS治疗领域新药研究进展

常春康教授：从2018年开始，多篇研究（medalist/PACE）相继报道TGF-β超家族配体结合重组融合蛋白Luspatercept可促进红细胞成熟，治疗输血依赖及红细胞生成刺激剂治疗失败MDS患者效果显著，缓解率、疗效维持时间及疾病转化方面的数据均令人对其充满信心。本次EHA会议上，MD安德森癌症中心的一项研究显示Luspatercept治疗MDS患者的疗效持续时间可延长至144个月。目前中国已开展Luspatercept治疗MDS的临床试验，希望能取得好的结果，使中国患者有更多药物可用。

去甲基化药物可改善MDS患者的生活质量，延长患者的生存期，但远未满足临床需求。近几年新药层出不穷。2019年Uwe Platzbecker教授发表在Blood杂志上的一篇英文综述对MDS领域HMA耐药后现有的新药及作用靶点进行了综述。今年 EHA上对这部分内容有所更新。有报告显示首个NAE抑制剂Pevonedistat联合阿扎胞苷治疗MDS或可减少克隆扩增，总体反应率（ORR） PEVO + azacitidine (AZA) 70.9% vs AZA单药60.4%。另外BCL-2抑制剂在高危MDS或老年初治急性髓系白血病中均有较高的反应率，且在有TP53、RUNX1等高危突变患者中缓解率仍较高。

另外，由于近年来对于MDS发病机制及合并自身免疫异常取得了长足的进展。炎症微环境方面，BTK抑制剂在低危组MDS患者中具有一定疗效。TPO受体激动剂艾曲波帕治疗低危组MDS的数据有所更新。有研究探索了Interleukin-1受体相关激酶4（IRAK4）抑制剂治疗复发/难治高危MDS的安全性及疗效，尽管目前数据尚不完善，缓解率尚不高，且持续观察时间不长，希望未来会有进一步的数据。

总之，为了克服去甲基化药物治疗MDS的局限性，相继有研究探索了多种靶向药物包括免疫调定点抑制剂、CD47 单抗和Pevonedistat等治疗MDS的安全性及疗效。尽管目前数据尚未显示新药及新药组合可改善MDS的生存期，但可作为积极的尝试，未来或可改变MDS的治疗格局。另外对于适合造血干细胞移植的患者，新药及新药组合联合造血干细胞移植或可克服高危细胞遗传学或分子遗传学因素，改善患者生存。

MDS精准诊疗的关键

常春康教授：基因突变的发现和二代测序的应用为我们打开了精准治疗的大门。但目前真正实现精准诊疗仍困难重重，主要有以下几个突破口，一是进一步明确基因突变（突变负荷、位点、组合）的意义。基因突变看似简单，实则十分复杂，同一突变在不同年龄组患者中出现意义不同，同一突变但不同VAF值的意义不同，基因突变的组合及获得突变的先后顺序具有不同意义，另外基因突变下游信号信号的变化及意义尚不明确，仍需大量数据进行验证。患者向高危组及急性白血病转化提示预后极差，基因突变和克隆演进关系密切，进一步明确基因突变和克隆演变的关系至关重要，未来靶向药物或可通过阻断基因突变，阻止疾病进展。

既往靶向药物的设计多围绕细胞表面标志物展开，但目前学者开始从基因突变层面筛查表面标志物对应的靶点，更加科学和精准。从基因突变或细胞表面标志物角度了验证PD-1的高表达，此时选择PD-1单抗治疗可能效果更佳。BCL-2抑制剂联合去甲基化药物对MDS尤其TP53突变和复杂核型的MDS患者具有一定疗效，但目前尚无大样本研究验证该结论，因此尚不支持BCL-2抑制剂的广泛使用，筛选出突变明显且/或高表达BCL-2的患者可能更获益于BCL-2抑制剂的治疗。

责任编辑：Amiee
排版编辑：颖鸣