预测患者预后和治疗疗效一直是肿瘤领域的热点和难点。目前，临床TNM分期是判断鼻咽癌严重程度并制定治疗方案的主要依据，但是它单纯基于解剖学信息，无法反映肿瘤的生物学和免疫学异质性，预后和疗效预测价值有限。
近年来，随着免疫检查点抑制剂在癌症治疗中展现的卓越疗效，肿瘤相关研究发生了翻天覆地的变化。许多基础和转化研究开始关注免疫系统和肿瘤微环境在抗肿瘤中的作用。肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的特殊环境，在肿瘤发生发展中发挥重要作用[1,2]。研究表明：微环境中免疫细胞的数量、分布和功能状态相关分子的表达能有效反映患者的抗肿瘤免疫状态，目前研究者们在多种实体瘤中已基于肿瘤微环境提出了一系列预后预测指标，它们具有很高的临床实用价值。本人及所在团队的许多研究涉及鼻咽癌免疫分型及预后指标，下面将就近年来研究较多的肿瘤微环境中免疫相关标志物及其在鼻咽癌中的研究现状进行详细解读。
医学博士，中山大学肿瘤防治中心放疗科医师。毕业于中山大学肿瘤防治中心（优生优培直博生），2020.07至今在中山大学肿瘤防治中心放疗科工作，主要围绕鼻咽癌免疫分型和转移相关分子机制开展了系统的转化研究。
近5年以第一作者/共同第一作者在高水平国际期刊发表SCI论文9篇，包括Ann Oncol，J ImmunoTher Cancer，Cancer Res，J Natl Compr Canc Netw，Int J Cancer，Oncoimmunology等。发表于J ImmunoTher Cancer（IF 9.91，第一作者，2019&2020）的两个研究首次通过深度学习构建并优化了鼻咽癌特异性数字化病理分析流程，为探索鼻咽癌免疫微环境提供了有效工具。在此基础上发现了免疫相关分子标签能够预测鼻咽癌患者预后，并且有望指导免疫治疗。相关研究获2019年中华医学会第十六次全国放射肿瘤治疗学学术会议（CSTRO）论文一等奖，2019年中国肿瘤学大会（CCO）论文三等奖，2019年第八届广州国际肿瘤学会议二等奖，且多次被选为大会发言。基于Ann Oncol（IF 18.3，共一排第二）的研究成果，我们研发了预测免疫治疗疗效的试剂盒，并已申请专利（申请号201811298426.4）。
多次在国内外重要学术会议进行口头和壁报交流，2019年美国癌症研究协会年会（AACR），2018年香港鼻咽癌Gordon Research Conference（NPC-GRC）等。目前参与国自然科学基金重点项目、青年项目等。曾获得多项荣誉及奖励：2020年首届中国癌症防治年度大会—人民好医生（鼻咽癌领域）金山茶花优秀典范称号，2020年中山大学优秀博士毕业生，2020年中山大学优秀博士学位论文，2019年获得博士研究生国家奖学金，2014年参加校际国际交流活动赴德国维尔茨堡大学实习，2012年获默克雪兰诺中国精英奖学金，2011年获得德国DAAD奖学金赴德国罗斯托克大学交流学习。
1.1 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）—“大杂烩”
近期研究表明，特殊的免疫状态可以促进肿瘤进展，同时可能与患者的临床病理特征和预后密切相关 [3, 4]。许多研究发现肿瘤和间质中存在着许多淋巴细胞，它们在肿瘤微环境中发挥重要作用 [5, 6]。这些肿瘤浸润淋巴细胞可以系统反映患者的抗肿瘤免疫功能，因而可以作为一个方便有效的因子对患者进行危险分层。多种实体瘤（乳腺癌 [7, 8]，肺癌 [9]，黑色素瘤 [6]，喉癌[10]和胃癌 [11]等）中的研究表明基于H&E染色切片评估TILs浸润可以有效预测患者预后，其中TILs浸润高的患者预后好。此外，在乳腺癌中TILs可以有效预测新辅助化疗疗效 [8]。我们研究发现TILs能够预测鼻咽癌患者预后（图1）[12]，此外有研究表明TILs可以预测CTLA-4和PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂的疗效 [13]，因此明确TILs在鼻咽癌中的评价方式和标准，确定其最佳预测界值，对于预测预后和免疫治疗疗效，指导精准治疗具有重大价值。
肿瘤免疫微环境复杂多样，浸润细胞种类繁多。要真正了解免疫系统与肿瘤的相互作用，获得更详细的微环境中不同免疫细胞的信息十分必要，但操作起来也将十分复杂难以实现[14]。而整体的肿瘤浸润淋巴细胞可以系统评估患者的抗肿瘤免疫功能，并且只需要病理诊断常规使用的H&E染色切片即可评估，无需额外的临床操作检测，方便易行。但是其评估依赖于病理医生的主观判读，异质性较大，此外不同肿瘤甚至同一肿瘤中定义的TILs判读标准不同，因此用于临床前尚需大量研究工作。
图1：TILs能够预测鼻咽癌患者预后（不同程度TILs浸润）
1.2 单个免疫细胞亚群—“飘忽不定”
（1）细胞毒性CD8+T细胞
研究发现细胞毒性CD8+T细胞在黑色素瘤、大细胞肺癌、多种腺癌和大多数鳞癌中均与更长的无疾病生存和总生存相关[15-17]。Galon团队对大多数肿瘤浸润性免疫细胞亚型的分析表明，对患者生存有最强积极影响的免疫细胞是CD8+T细胞。CD8+ T细胞的阳性预后价值已经在17种实体癌症超过1.87万名患者中得到了证实[18]。然而，在肾透明细胞癌和前列腺癌中，Giraldo和Petitprez等研究发现高密度CD8+ T细胞浸润的患者预后较差[19, 20]。研究者认为在肾透明细胞癌中存在的促血管生成、促炎症的肿瘤微环境可能促进了浸润的CD8+T细胞上调多种免疫检查点分子的表达，导致其处于耗竭表型。在血管生成因子表达水平低的患者中，CD8+T细胞功能完好，其高表达的患者预后较好[19]。因此评估联合标志物（细胞及其功能状态等）而不仅仅是单一的细胞才能更精准地描绘复杂的肿瘤微环境，有效预测患者预后。
（2）辅助性T细胞和其它免疫细胞
辅助性T细胞（CD4+）包括Th1、Th2、Th17、Treg和Tfh等多种细胞亚群，其预后价值复杂多变。其中，Th1型细胞及其来源的IFN-γ等细胞因子在大多数肿瘤中与更好地临床结局密切相关[21, 22]。然而，Huang等在手术后的非小细胞肺癌患者中发现Th1型细胞与不良预后相关[23]。Th2型细胞通常与肿瘤进展相关，然而其在霍奇金淋巴瘤中却呈现出相反的预后价值，提示Th2型细胞可能因为肿瘤微环境中伴随因素的不同展现出不同的预后价值[24]。大部分关于Th17的研究显示其高表达与不良预后相关，然而Amicarella等在结直肠癌中发现上皮内而非间质内的Th17浸润与患者生存期延长相关，因此该研究提示特定的免疫细胞亚群可能由于其在肿瘤中分布位置的不同而具有不同的预后价值[25]。同样地，Treg和Tfh细胞在不同研究中展现的预后价值也存在较大差异[26, 27]。
肿瘤微环境中浸润的其它免疫细胞，如巨噬细胞，树突状细胞，自然杀伤细胞，B细胞，肥大细胞和中性粒细胞等均展现出与预后存在一定的相关性。但是在某些肿瘤中它们会呈现出与大多数情况截然相反的预后结果，这种情况可能与免疫细胞的可塑性及其所处的功能状态有关[18]。
（3）单个免疫细胞在鼻咽癌中的研究现状
鼻咽癌因肿瘤局部有大量淋巴细胞浸润，曾被称为淋巴上皮瘤样癌 [28]。早期部分研究报道过淋巴细胞对患者总生存和无疾病进展生存的预测价值 [29, 30]。这些研究关注一些特定表型的免疫细胞（如CD4+, CD8+T细胞, CD20+B细胞，调节性T细胞和巨噬细胞等） [28-32]。Zhang等研究发现：在早期鼻咽癌患者中，较少的CD8+T细胞浸润或高比例的FoxP3+/CD8+与较好的无疾病进展生存相关。而IL-17+的TIL与鼻咽癌患者的临床病理特征或预后均无显著关联 [31]。现有关于单一免疫细胞亚群在鼻咽癌中预后预测价值的研究大多纳入的病例数较少，预测效能有限，且在免疫细胞如何影响鼻咽癌进展和预后方面没有达成一致意见。综上所述，免疫细胞的预后价值受到多种因素影响，如细胞类型、亚群，空间分布及其功能状态，因此单一细胞亚群的预后价值有限，需要分析多种细胞亚群，同时结合它们的空间分布及功能状态综合考虑。
图2：不同免疫细胞在各种实体瘤中的预后价值各异（ref 18）
1.3 免疫评分—“人工智能新时代”
CD3+ T细胞, CD8+ 细胞毒性T细胞被证实在胃癌，肝癌，肺癌和结直肠癌中具有预后预测价值[33-36]。基于此，整合CD3+和CD8+在肿瘤中心和浸润边缘的浸润密度，Galon等人提出了免疫评分（Immunoscore）[37, 38]。通过数字化病理获取这两种细胞在两个区域的密度，可以得到四个指标，任何一个指标高表达记1分，低表达记0分。因此四个指标全部低表达的患者记为I0，仅一个指标高表达的记为I1，以此类推可将患者分为五大类。
一项多国参与的前瞻性大样本研究表明，免疫评分可有效预测结肠癌患者的复发风险，其在预测I, II 和III期结直肠癌（CRC）患者的无病生存（DFS）和总生存（OS）方面优于传统的TNM分期[39]。目前，在结直肠癌中免疫评分体外诊断试剂盒已经被批准应用于临床[40]。在非小细胞肺癌、肝癌和胃癌等多个实体瘤中，采用类似标准定义的免疫评分同样具有很好的预后预测价值。但是由于癌种的差异，针对结直肠癌的数字化病理不能直接应用于其它实体瘤，因此仍需针对特定肿瘤开发其特异的数字化病理进而评估其临床实践价值。
目前，初诊非远转鼻咽癌的标准治疗方式是放疗或放化疗，手术治疗并不推荐，因此临床上能够获取的只有活检组织标本，无法评估肿瘤浸润边缘[41]。因而我们在鼻咽癌的研究中将免疫评分定义为综合评估肿瘤和间质中的CD3、CD8和CD45RO的密度，结果显示免疫评分具有很好的预后预测效能[42]。但是相关研究样本量较小，有待大样本多中心数据进行验证。
免疫评分除了预后价值外，同样被认为是指导治疗选择的有效工具。最近，研究者提出了一种基于免疫评分的标准化肿瘤分类方法，它将肿瘤分为热肿瘤（高免疫评分）、可变免疫抑制、可变免疫排除（中度免疫评分）和冷肿瘤（低免疫评分）四类 [43]。由于存在大量T细胞浸润，热肿瘤适合于免疫检查点抑制剂的单药或联合治疗。而冷肿瘤由于T细胞浸润少，因此需要联合增强T细胞浸润的治疗和免疫检查点抑制剂 [43]。通过T细胞浸润多少来分类患者，免疫评分可以将不同免疫抑制类型的患者进行区分，可能可以作为一种工具来判断适合不同类型的单药或联合治疗的患者，从而潜在改善肿瘤患者的临床管理。
图三：数字化病理读取的鼻咽癌患者免疫评分能够预测预后
1.14免疫检查点分子—“指导精准治疗”
许多研究表明：免疫抑制性肿瘤微环境能够让免疫细胞耗竭、失能，最终使得肿瘤细胞能够破坏患者的免疫清除功能 [44]。免疫检查点分子是表达在肿瘤细胞或炎症细胞上，能够抑制或增强抗肿瘤免疫反应的膜蛋白。阻断抑制性免疫检查点如PD-1/PD-L1等已经成为一种极具吸引力的抗肿瘤策略 [45, 46]。目前，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂疗效显著，但是其仅对部分患者有效[47, 48]。这些结果提示肿瘤微环境错综复杂，可能存在其它免疫检查点分子如：B7-H3, LAG3和VISTA等介导肿瘤细胞免疫逃逸 [49, 50]。因此，系统地评估各免疫检查点分子的表达情况有助于全面了解肿瘤免疫微环境，明确患者免疫逃逸机制，从而指导精准及联合免疫治疗。
数字化病理分析这一概念在几十年前已被提出 [51]，最近由于自动化全片扫描仪的推广和人工智能分析方法的提升而再次受到极大关注。此外，新出现的标志物要求能对患者的分子特征进行定量准确评估 [52]，而鼻咽癌的显微镜下结构复杂多样，不同病理医生评估肿瘤细胞上和肿瘤相关免疫细胞上免疫检查点分子的表达存在较大差异，因此采用人工智能构建数字化病理分析用于评估鼻咽癌患者免疫检查点分子的表达很有必要。特别针对于接受免疫治疗的患者，数字化病理分析可以有效判读患者肿瘤组织中包含的大量患者免疫检查点分子信息，有望用于筛选合适的患者进行特定的免疫检查点分子抑制剂治疗。
总结及未来展望
单一免疫细胞或因子在预后预测方面存在较大差异，这可能是由于我们对这些细胞的认识不够深入导致选择的标志物不够精准，也可能是因为不同研究者采用的评价方法和技术存在较大差异[18]。整合免疫细胞亚群定量和定位信息的免疫评分能够获取更多微环境信息，因而能够更好地预测患者预后或疗效[39]。此外，代表免疫微环境状态的共刺激/共抑制分子和细胞因子等免疫指标不仅能够提供预后信息，同时有助于明确患者免疫逃逸机制进而指导精准及联合免疫治疗。近年来，随着病理切片扫描技术的推广，人工智能和机器学习的发展应用，我们能够快速读取病理切片中肿瘤细胞和免疫细胞的大量密度及空间分布信息，同时明确功能状态分子的表达情况，获得更全面的肿瘤微环境信息。在此基础上，随着对免疫细胞及相关分子功能机制更深入的理解，选取有明确且单一表型特征的免疫细胞亚群表面分子，结合其空间分布信息和反映微环境功能的分子构建整合的免疫相关分子标志物，进一步结合TNM分期，有望在临床上更好地对患者进行分类，指导个体化治疗及进行预后评估。
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