鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一种具有明显地域及种族差异的疾病，其中东南亚地区及蒙古人种发病率最高。2018 年全球新确诊 NPC 129 000 例，其中约 60 000 多例在中国[1]。治疗鼻咽癌首选放射治疗，放射治疗效果佳、损伤小，对改善患者病情具有重要的作用。有研究表明，早期阶段单纯放射治疗的 5年生存率高达 90% 以上[2]。但是由于鼻咽癌生物学行为的特殊性，患者早期病变的症状和体征都比较隐匿，所以难以及时发现疾病，以至于临床上有很大一部分患者确诊时已发展为局部晚期阶段。局部晚期鼻咽癌患者的病情较为严重，所以单纯应用放射治疗在并不算十分理想，这也是影响局部晚期鼻咽癌患者生存的主要问题[3]。
安丘市人民医院肿瘤内科副主任
山东省免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专业委员会委员
山东省疼痛医学会肿瘤精准治疗青委员会委员
山东省疼痛医学会肿瘤精准治疗青委员会乳腺学组委员
山东省潍坊市中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
山东省潍坊市抗癌协会肿瘤心理学分会委员
山东省潍坊市肿瘤内科医师学会委员
山东省潍坊市预防医学会消化道疾病防治专业委员会委员
山东省潍坊市医师协会肿瘤化疗医师分会委员会委员
1 免疫治疗在复发转移鼻咽癌中的探索
近年来免疫治疗药物在恶性肿瘤的治疗中取得了突破性进展，抗程序性死亡受体-1（PD-1）免疫治疗已经成为复发转移性头颈鳞癌的标准治疗。对于转移性 NPC，虽然吉西他滨联合顺铂（GP）方案已经成为一线治疗选择[4]，但治疗疗效仍然欠佳。由于 NPC丰富的免疫细胞间质浸润和 EBV 抗原表达的特性，为免疫治疗提供了良好的治疗靶点。
2017 年，Keynote-028 研究首先报道了帕博利珠单抗在复发转移鼻咽癌（recurrent/ metastasis NPC，RM-NPC）中良好的抗肿瘤疗效活性及安全性[5]。此后，多种免疫治疗制剂在转移性 NPC 中开展了临床研究，包括纳武利尤单抗[6]、卡瑞利珠单抗[7]等。目前纳入 NPC 数量最多的Polaris-02 研究对 190 例入组患者采用单药特瑞普利单抗治疗，总反应率（overall response rate，ORR）为 20.5%，疾病 控制率（disease control rate，DCR）为 41.6%；中位 OS 达 17.4 个月，达到主要研究终点[8]。其中 116 例三线及以上治疗的 RM-NPC 的 ORR 为 21.6%，mDOR 高达 21.5 个月，mOS 达 15.1 个月。4 级及 5 级严重不良事件发生 率分别为 4.2%和 3.7%。基于上述各项临床研究结果，NCCN NPC 治疗指南推荐纳武利尤单抗用于复发/转移非角化癌患者，帕博利珠单抗用于程序性死亡受体-1配体（PD-L1）表达阳性的复发/转移患者；而 2020 CSCO 指南也推荐免疫治疗作为复发转移 NPC 的二线治疗选择，2021年2月19日NMPA批准特瑞普利单抗用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性NPC患者的治疗。
免疫治疗也逐渐向逐渐向晚期一线进行探索，其中主要有卡瑞利珠单抗及特瑞普利单抗。
JUPITER-02研究是特瑞普利单抗一线治疗复发／转移鼻咽癌的III期临床研究，也是一项全球多中心、优效性设计的研究。目前主流治疗晚期转移鼻咽癌的一线化疗方案是吉西他滨+顺铂（GP方案），JUPITER-02研究使用特瑞普利单抗联合GP方案与安慰剂联合GP方案进行双盲对比，该研究入组289例，是全球最大样本量的多中心临床研究。近期，独立数据评审委员会（IDMC）会议审核了中期数据，发现已经达到了最初设计的研究终点，试验组无进展生存期（PFS）已优于安慰剂对照组，建议提前揭盲研究。由此我们可推测特瑞普利单抗联合GP方案未来或可成为治疗复发／转移鼻咽癌的标准一线治疗方案，这也意味着由我们国家制药企业研发生产的一种药物，通过了全球多中心的临床研究，在世界范围内将定义疾病的标准治疗方案，意义极为重大。
2 放疗与免疫的增敏效应
放疗不仅具有介导DNA损伤从而导致癌细胞死亡的作用，还可以通过触发促炎介质的释放调节产生免疫原性和佐剂性，增加免疫刺激抑制肿瘤细胞浸润并增强新抗原的表达[9-10]。总的来说，放疗所显示出的积极的免疫刺激作用，一定程度上能被免疫学上称作的“冷”肿瘤变为“热”肿瘤。通过驱动免疫细胞浸润和增强免疫原性，放疗有可能增加肿瘤的免疫反应。有研究表明，放疗后肿瘤细胞DNA损伤这一内在事件是驱动免疫调节的关键[9]。
此外局部放疗使远离靶区的转移病灶减小甚至消失，后续的研究表明这种靶区以外肿瘤的消退来自于机体的抗肿瘤免疫反应[11]。这种抗肿瘤免疫反应称为放射免疫的远隔效应，在临床上，单独放疗很少发生远隔效应，这可能与肿瘤患者自身基础免疫功能失调有关［12］。在一些临床前研究中，发现将放疗联合 PD － 1 /PD － L1 通路阻断治疗会产生远隔效应。放疗联合PD－L1单抗治疗后，放疗部位以外的远位肿瘤病灶体积明显缩小［13］。远隔效应的发生可能与放疗促进肿瘤抗原的级联扩增相关，还可能与已存在的肿瘤特异性抗体水平升高、激活树突状细胞活化特异 T 细胞活化指标升高以及出现新的抗肿瘤特异性抗体相关［14］。
3 局部晚期鼻咽癌免疫治疗的冷思考
我们冷静的思考一下，虽然免疫治疗在鼻咽癌中取得了明显进步，既往也阐释了放疗与免疫的增敏作用，但前期发表的文献主要集中在晚期转移性鼻咽癌或复发难治鼻咽癌，并不能反映局部晚期鼻咽癌现在及未来抗 PD － 1 /PD － L1 治疗的结果，那么在局晚期鼻咽癌，免疫检查点抑制剂效果如何呢？
上述多个研究均显示放疗加免疫未能增加治疗效果，反过来增加了治疗的毒副反应，那么为什么会出现这种反应呢？
可能就是由于放疗除了对免疫有激活作用外，同样也有抑制作用，所以免疫检查点抑制剂在应用于局部晚期鼻咽癌时应当慎重，同时需要考虑放疗与免疫的顺序问题，是先放疗还是先免疫治疗，还是同时放疗+免疫治疗，目前还没有确切的答案，需要进一步开展III期临床试验加以验证。
总之，PD－1/PD－L1治疗鼻咽癌治疗上仍在探索，充分评估药物使用的安全性，避免出现严重不良反应，危及患者安全。从单药治疗到联合治疗，从三线治疗到二线治疗，再到一线治疗。对于机体免疫系统，放疗是把双刃剑，它既可激活免疫，又可引起免疫抑制。 怎样使放疗联合抗 PD－1/ PD－L1抗体治疗疗效最大化，合 适的放疗剂量及分割模式是关键。目前临床前研究及临床试验多采用放疗过程中同步抗 PD－1/PD－L1抗体免疫治疗，有望延长局部晚期鼻咽癌长期生存，其结果值得期待。
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