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【第五届35under35初赛作品】鼻咽癌免疫治疗的思考

2021年05月30日

作者：韦静妮

医院：广西医科大学附属肿瘤医院

韦静妮

主治医师，医学博士

主治医师，医学博士，擅长鼻咽癌，乳腺癌，直肠癌，脑胶质瘤，食管癌，肺癌等常见肿瘤的诊疗。科研方向：鼻咽癌常见放射损伤修复防护。
任广西抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
广西医师协会鼻咽癌专业委员会青年委员

2021年初，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了 2020 年全球最新癌症数据。2020年，我国新发癌症病例457万例，癌症死亡病例300万例。癌症已成为威胁我国人民健康的第一大因素。

鼻咽癌是我国常见恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均明显高于世界水平。在中国，鼻咽癌的发生常见于南方地区，有明显的区域聚集性。

近年来，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）为基础的免疫治疗在多个癌种中取得了显著的成果，提高了肿瘤治疗的疗效。同时，免疫治疗在复发或转移晚期鼻咽癌治疗中也取得显著的疗效。

一：免疫治疗用于复发或转移鼻咽癌患者的二线或多线治疗

KEYNOTE-028临床试验，探索了帕博利珠单抗在PD-L1阳性的复发或转移鼻咽癌患者中的疗效和安全性。这个试验最终纳入27例鼻咽癌患者，至少经过1线治疗失败。中位随访时间20个月，ORR为25.9%，中位PFS为6.5个月，中位OS达16.5个月。随后，包括中国原研的卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗等单药均在治疗复发转移鼻咽癌中显示出良好的抗肿瘤活性和良好的安全性。更值得的一提的是，POLARIS-02研究显示，不论是PD-L1表达阳性还是阴性的患者，均能从单药特瑞普利单抗治疗中获益，PD-L1阳性的人群有效率更高。基于这些研究成果，在复发或转移的鼻咽癌患者二线治疗中，使用免疫单药治疗获得了II级的专家推荐。但是，还有更多的问题值得我们思考。在临床试验中，ECOG评分一般为0-1分患者，对于ECOG评分为2分患者，是否可以考虑PD-1/PD-L1治疗？二线或者多线治疗后患者是否考虑免疫治疗联合化疗，安全性是否可控，对比单药治疗，有效率是否增加？

二：免疫治疗联合化疗用于复发或转移的鼻咽癌患者的一线治疗

根据2020.V1版NCCN指南和我国2020年CSCO指南，晚期一线鼻咽癌的标准治疗方案为含铂类为基础的化疗。晚期鼻咽癌一线化疗的ORR为42%-70.2%，OS为20.9-28.5个月。目前，免疫联合化疗用于复发或转移的鼻咽癌患者的一线治疗有多项临床试验进行中。我们需要思考的问题包括：1.免疫治疗联合化疗安全性是否能够保证。化疗引起的不良反应主要有骨髓抑制、恶心呕吐、黏膜炎、脱发和神经病变。免疫治疗相关不良反应一般而言较为轻微，主要为免疫相关身体各系统的不良事件。联合治疗后是否会出现严重不良反应事件是临床试验需要对比观察的内容。2.精细化的给药方案设计。目前正在招募中的临床试验给药通常是对比免疫联合化疗对比安慰剂联合化疗的给药方式。是否考虑增加序贯给药方式途径，先用化疗再用免疫治疗或者先用免疫治疗再做化疗的给药方式有效性是否一致，安全性是否无差别。

三：免疫治疗在局部晚期鼻咽癌中的应用

放疗在初治无转移的鼻咽癌治疗中有举足轻重的地位。放疗时，高能X线通过破坏肿瘤细胞DNA，尤其是细胞DNA双链断裂，杀伤肿瘤细胞。被杀灭的肿瘤细胞会释放出大量的肿瘤特异性抗原，这些抗原在机体内成为免疫原，被机体抗原递呈细胞（APC）递呈给细胞毒CD8+T细胞，机体中CD8+T细胞通过所递呈的抗原识别并攻击体内的肿瘤细胞。这是放疗的远隔效应的理论基础。实际中，放疗的远隔效应能观察到较少，主要是在肿瘤微环境中存在多种免疫抑制因素。假设通过免疫抑制剂消除免疫抑制因素，放疗的远隔效应应该放大，这是免疫治疗联合放疗应用基础。目前，免疫联合放化疗用于初治局部晚期鼻咽癌患者有多项临床试验进行中。我们需要思考的问题包括：1.如何确定联合免疫治疗受益人群。是否与T分期，N分期，EBV表达，PD-L1表达情况相关？或者有其他新的bio-Marker;2.免疫治疗联合化疗后鼻咽颈部pCR后如何调整放疗剂量？能否降低放疗剂量减轻放疗相关副反应？能否采取更冒进的“wait and wacth”策略？

希望未来有更多的临床试验对免疫治疗在鼻咽癌中的应用进行探索。