近年来，随着靶向CDK4/6抑制剂的出现，为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗带来了重大突破，并成为国内外指南推荐的一线治疗选择。研究显示，靶向CDK4/6抑制剂无论是对于非内脏转移的患者，还是内脏转移的患者均具有良好的PFS获益，同时真实世界研究也证实靶向CDK4/6抑制剂能够为患者带来OS获益。本文分享一例HR+/HER2-晚期乳腺癌老年患者，在经过乳腺癌根治术和内分泌辅助治疗后出现肝转移和多发骨转移，一线接受靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗，疗效近CR，无进展生存期超过20个月，目前仍在持续获益中。
病例介绍
南方医科大学南方医院 乳腺中心
副主任医师；硕士研究生导师
广东省中医药学会乳腺病专业委员会副主任委员
广东省保健协会乳腺保健分会副主任委员
广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会常务委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
广东省医院协会肿瘤防治管理专业委员会化疗学组成员
广东省肿瘤学分会生物标志学组成员
基本情况
患者，女，74岁，因“发现右乳肿物2年”于2011.05.09入院。既往患有高血压2级，2型糖尿病。ECOG PS=0。
辅助检查
专科检查：右侧乳腺2点钟方向距乳头3cm处可扪及肿物，约3.0*2.5cm，质硬、表面不光滑、边界不清，活动度差，左侧乳房（-）；右侧腋窝可扪及一肿大淋巴结，约1.0*1.0cm，质中，边界清楚，左侧腋窝及双侧锁骨上（-）。
乳腺钼靶：右乳肿块性质待查（BI-RADS V类）。
图1. 乳腺钼靶
空芯针穿刺活检病理：右侧乳腺浸润性导管癌。
手术及辅助治疗
2011.05行右侧乳腺癌改良根治术，术后病理：右侧乳腺浸润性导管癌Ⅱ级，浸及肌层，乳头、四侧切缘和基底切缘未见癌浸润，淋巴结见癌转移（1/10）。免疫组化：ER（+++，90%），PR（+++，80%），HER-2（-），Ki-67（+，20%）。
术后予以TC方案（紫杉醇+环磷酰胺）化疗*4疗程，来曲唑辅助内分泌治疗5年。
复发转移
2019.8因“发现右侧胸壁肿物半年”就诊。超声检查：右侧胸壁原手术切口区域见两个大小分别约3.3*1.3cm、3.6*2.1cm的实性低回声团，边界模糊，形态欠规则。
PET/CT：右前胸壁及正中胸壁皮下各见1个结节状及条片状软组织影伴代谢增高，考虑为肿瘤复发病灶；全身骨骼见数量较多高代谢病灶，考虑为全身广泛骨转移灶；肝左外叶局限性高代谢灶，考虑为肝内转移。
右侧胸部肿物空芯穿刺活检：右侧胸壁肿物浸润性癌，结合病史符合乳腺浸润性导管癌胸壁浸润。免疫组化：ER（强+，95%），PR（中等至强+，80%），HER-2（-），Ki-67（+，20%）。
图2. PET/CT，右侧胸壁、肝左叶及全身广泛骨转移灶
一线治疗
患者经完善检查诊断为右乳癌右侧胸部局部复发、肝转移、全身多发转移。尽管患者为老年女性且伴有基础疾病，但根据真实世界研究数据表明，老年患者可以耐受哌柏西利 125mg，遂建议患者初始剂量为125mg，但患者家属出于谨慎，最终选择了哌柏西利100mg，因此一线治疗予以哌柏西利（100 mg）+依西美坦。治疗过程中，定期予以血象检测，中性粒细胞和白细胞下降可在未服药的一周中自行恢复，无需干预，治疗期间未因为不良反应停药或减量。
图3. 治疗期间，血象监测情况
治疗2个月后，2019.10.16 PET/CT检查提示患者右前胸壁及正中胸部皮下复发病灶经治疗后明显缩小，双侧腋窝、双侧锁骨上下窝及胸骨两旁未见明显淋巴结转移灶，全身骨骼多发转移灶大部分肿瘤细胞受到抑制或已灭活，肝左外叶转移灶完全消失，近CR状态，目前PFS超过20个月。
图4. 治疗2个月后，PET/CT检查
总结
本患者是一例82岁的老年女性，初诊为pT2N1M0，病理提示为HR+/HER2-乳腺癌。2011年行右侧乳腺癌改良根治术，术后予以辅助化疗和内分泌治疗，DFS为8年余。2019年复查发现右侧胸壁局部复发、肝转移和多发性骨转移，胸壁穿刺病理提示符合转移性乳腺癌，HR+/HER2-。因此一线治疗予以靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗，整个治疗过程患者耐受性良好，疗效评估近CR，目前PFS超过20个月。
专家点评
主任医师，医学博士，博士生导师
中山大学附属肿瘤医院内科乳腺癌专业组主诊教授
广东省健康管理学会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省胸部肿瘤协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会副主任委员
广东省药学会乳腺科用药专家委员会副主任委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会常委
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
主要从事乳腺癌的临床和科研工作。先后主持国家自然、广东省自然、广东省科技计划、中山大学5010项目、中山大学附属肿瘤医院研究基金（308计划）华南肿瘤学重点实验室专项基金等科研项目。作为PI主持的临床研究10项，以第一或通讯作者发表SCI论著28篇。
该患者是一例老年的HR+/HER2-乳腺癌。2011年行右乳癌改良根治术，术后予以辅助化疗和内分泌治疗。2019年发现右侧胸壁局部复发、肝和骨多发转移。考虑患者DFI达8年，未伴有内脏危象，HR+/HER2-的晚期乳腺癌（MBC），根据国内外指南推荐，一线治疗首选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，推荐哌柏西利起始剂量125mg，但患者家属出于谨慎考虑选择哌柏西利100mg治疗，整个治疗过程患者耐受良好，治疗2个月后，疗效评估近CR状态，目前PFS已超过20个月。在本例患者治疗过程中，有以下几点体会：
1. 非内脏危象的HR+/HER2- MBC患者，一线治疗首选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗
对于HR+/HER2- MBC患者的一线治疗主要有两种：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗或化疗。目前，根据《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》和《CSCO 乳腺癌诊疗指南（2021版）》推荐，无内脏危象的HR+/HER2- MBC首选哌柏西利联合内分泌治疗，尤其是内分泌治疗敏感、DFI较长、肿瘤负荷相对有限、高龄的患者，都应考虑靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。PALOMA-1/2研究发现，内脏转移患者可显著获益于哌柏西利+AI一线治疗。在PALOMA-2研究中，共纳入了324例内脏转移的患者，其中CDK4/6抑制剂联合治疗方案的中位PFS为19.3个月，而内分泌单药组的中位PFS为12.9个月，联合组疾病进展风险下降37%，肝转移的亚组人群获益与总体人群一致。
结合本例患者，患者为老年女性、肝转移且未伴有内脏危象，一线采用哌柏西利联合内分泌治疗，2个月后肝转移完全消失，起效迅速，疗效近CR，耐受性良好。可见，一线治疗采用CDK/6抑制剂联合内分泌疗效良好，不良反应较低。
2. 对于伴有基础疾病的患者，应该根据患者的具体状况选择合适的CDK4/6抑制剂
临床实践中，除了生存获益外，安全性也是临床医生需要重点考虑的问题。目前已有的三种CDK4/6抑制剂在不良反应上不尽相同，因此需要根据患者的具体情况选择合适的CDK4/6抑制剂。在CDK4/6抑制剂联合AI或者氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，哌柏西利和Ribociclib的中性粒细胞减少发生率较高，但是可逆的，通过延迟给药或降剂量可以快速缓解。阿贝西利的腹泻发生率较高；此外，阿贝西利治疗中需要关注静脉血栓、肝毒性等不良反应。
结合本例患者，患者既往有高血压和2型糖尿病病史，同时可能合并有高血脂和高血黏度等基础疾病，因此需要尤为关注和预防静脉血栓的风险。根据PALOMA-2研究的事后分析，对于有基础疾病的患者，无论是消化道疾病、骨骼/肌肉疾病、代谢性疾病和血管/心脏疾病均不会影响患者使用哌柏西利联合治疗的有效性和安全性。
3. 真实世界研究证实老年患者使用CDK4/6抑制剂哌柏西利有效且安全
真实世界研究同样证实，老年、HR+/HER2- MBC患者同样能从CDK4/6抑制剂一线治疗中获益，且安全性良好。真实世界POLARIS研究中，老年患者（≥70岁）使用哌柏西利联合AI的不良事件发生率低于III期临床试验数据，82%的老年患者哌柏西利起始剂量为125mg/d，且无需调整起始剂量，而在2020 SABCS报道的一项英国多中心的真实世界研究中，初治的HR+/HER2-老年（≥75岁）女性MBC，使用哌柏西利联合AI治疗的疗效和耐受性同样良好。另外，在哌柏西利使用过程中，只需监测血常规，简化了治疗流程，同时停药率低。鉴于多项真实世界研究的数据。因此，对于HR+/HER2-MBC的老年患者一线治疗优选哌柏西利联合内分泌治疗。
结合本例患者，患者已经82岁的高龄，因此选择治疗方案时，安全性是首要的考虑因素。综合真实世界研究结果及循证医学证据，选择哌柏西利联合内分泌治疗符合安全、有效、方便的临床实践要求。
从本例患者治疗过程中，我们发现CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗并不会影响老年女性患者的临床获益，且安全方便，这对于临床实践中的治疗手段选择至关重要。同时，我们也需要注意到，不同靶向CDK4/6抑制剂的不良反应不尽相同，对于伴有基础疾病的老年患者，选择药物更应个体化，以达到改善生存、提高生活质量的最终目标。
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