审校：费越
点评：张会来
2021年6月09日～6月17日，第26届欧洲血液病协会（EHA）年会受新冠疫情的影响将以虚拟会议的模式召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有1700余项研究的最新结果公布。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到天津医科大学附属肿瘤医院张会来教授，就套细胞淋巴瘤（MCL）重要进展更新进行了筛选与点评，内容如下。
现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
利妥昔单抗，苯达莫司汀联合阿糖胞苷（R-BAC）与利妥昔单抗联合苯达莫司汀（BR）在初治老年套细胞淋巴瘤患者中的疗效及安全性对比（BE-VE-BAC研究）
标题：RITUXIMAB, BENDAMUSTINE, AND CYTARABINE (R-BAC) COMPARED WITH RITUXIMAB AND BENDAMUSTINE (BR) IN PREVIOUSLY UNTREATED ELDERLY PATIENTS WITH MANTLE CELL LYMPHOMA (BE-VE-BAC STUDY)
摘要号：EP795
作者：Giulia Bega, et al.
研究背景：
BR和R-BAC方案均被ESMO和NCCN指南推荐治疗老年套细胞淋巴瘤（MCL）。但是，目前尚未对上述两种方案的疗效及安全性进行前瞻性或回顾性对比。
研究目的：
比较BR和R-BAC方案在初治MCL患者中的疗效和安全性。
研究方法：
本研究为多中心回顾性观察研究。BR和R-BAC方案为各个中心不适合自体造血干移植MCL患者的常规诱导方案。主要研究终点为2年无进展生存期（PFS）。本研究纳入了所有接受过至少一个周期BR或R-BAC方案治疗的患者，且至少随访12个月。疗效评价是基于Lugano标准。本研究为回顾性研究，治疗方案的选择取决于当地医生，并根据由性别、年龄、MCL形态学特征和MIPI评分组成的倾向性评分来评估纳入偏倚。
研究结果：
本研究回顾性分析了137例MCL患者，中位年龄为72岁（范围53-90岁）。倾向性评分计算发现，年轻患者接受R-BAC方案治疗的可能性更高（P <0.0001），二组在上述其他预后变量分布上无显著差异。因此，研究者对80岁及以下的患者进行了生存分析，最终共115例患者（42例BR，73例R-BAC）被纳入该研究中。其中76例（66％）为男性，61％患者MIPI评分为高危，母细胞性或多形性占15％，中位随访时间为48个月（范围12-133个月）。R-BAC方案的CR率为93％，而BR方案仅为55％（P <0.0001）。R-BAC和BR方案的2年PFS率分别为91％±3％和63％±7％（P = 0.0007，如图）。 R-BAC方案中位总生存（OS）为125个月，BR方案中位OS为78个月（P = 0.07）。MIPI评分是PFS和OS的唯一预测指标。毒性方面，尽管在临床实际应用中R-BAC方案经常减量，但3-4级血小板减少症的发生率仍明显高于BR方案（32％ vs 15％）。
研究结论：
BE-ve-BAC研究表明，在初治老年MCL患者中，即使减量应用R-BAC方案，其PFS较BR方案也可显著延长。但其血液学毒性发生率较BR方案也显著升高。期待R-BAC500研究的长期随访结果可证实本研究的结果。
不适合标准免疫化疗方案的老年套细胞淋巴瘤患者的治疗模式和预后分析：一项来自英国和爱尔兰的研究
标题：TREATMENT PATTERNS AND OUTCOMES OF ELDERLY PATIENTS WITH MANTLE CELL LYMPHOMA UNFIT FOR STANDARD IMMUNOCHEMOTHERAPY: A UK AND IRELAND ANALYSIS
摘要号：EP797
作者：Alexandros Rampotas, et al.
研究背景：
套细胞淋巴瘤（MCL）占所有非霍奇金B细胞淋巴瘤的3-10％，其中三分之一的初诊患者年龄在75岁以上。尽管近年来随着BTKi的应用，MCL治疗选择增加，但对于年龄较大和体质差的患者，治疗选择仍受到限制。在英国，针对这部分患者方案选择各异，包括：减量R-CHOP，R-CVP，减量R-苯达莫司汀（R-B），R-苯丁酸氮芥（R-CHL）等。但是目前缺乏上述不同治疗方案疗效的对比。
研究目的：
本研究旨在分析不适合标准免疫化疗方案（即全剂量R-CHOP或R-B）的初诊MCL患者的治疗模式及预后。
研究方法：
回顾性分析了2010.1.1至2020.11.31就诊于英国和爱尔兰19个中心的病例资料。研究纳入的患者均为不适合标准免疫化疗且已接受至少1种减量或低强度方案治疗。收集资料包括：基线特征、治疗方案以及毒副反应数据。使用标准的Kaplan-Meier分析计算无进展生存期（PFS）和总生存期OS）。单因素和多因素Cox回归分析（MVA）用于分析基线特征、治疗方案、PFS和OS之间的关系。
研究结果：
该研究共纳入95例患者（减量RCHOP 22例，减量R-B 24例，R-CHL 30例，R-CVP 19例）。中位年龄79岁（范围：58-89岁），ECOG评分0、1和≥2分的患者分别占22.1、41.1％和36.8％。年龄≥80岁的患者占50%，中位CIRS-G评分为6（范围：0-24）。93％患者为晚期，其中91％具有较高的MIPIb或MIPI评分。母细胞性占14.5％。接受R-CHL方案治疗的患者年龄更大，ECOG评分更高，并且与接受R-CVP方案治疗的患者相比，CIRS-G评分更高。
整个队列的总体缓解率（ORR）为72％，中位缓解持续时间（DoR）为19.1个月（95％CI 12.9-25.4）。接受减量R-B和R-CHOP方案治疗的患者ORR和DoR较高（分别为83.3％，33.8个月和82％，22个月）。 60例患者出现疾病进展，其中有47例接受了进一步的治疗（36例接受了伊布替尼治疗）。
整个队列的中位PFS为15个月（95％CI：8.7-21.2），中位OS为31.4个月（95％CI：19.7-43.2）。接受减量R-CHOP方案治疗患者中位PFS和OS分别为16.7个月（95％CI 9.8-23.7）和55.2个月（95％CI 1.9-108.4）；接受减量RB方案治疗患者中位PFS和OS分别为21.9个月（95％CI 0-46.3）和48.1（95％CI 0-109.5）月；接受R-CVP方案治疗患者中位PFS和OS分别为7.4个月（95％CI 0.3-14.5）和26.1个月（95％CI 2.7-49.4）；接受R-CHL方案治疗患者中位PFS和OS分别为12.0个月（95％CI 5.4 -18.7）和31.4个月（95％CI 17.9-45.0）。
MVA分析结果显示，大肿块（> 10cm）（HR：2.05，p = 0.04）和母细胞性（HR：2.63，p = 0.02）与更短的PFS相关。与R-CVP / R-CHL相比，更高强度的治疗方案（减量R-CHOP / R-B）可改善患者PFS（HR：0.48，p = 0.01）。影响OS的因素包括年龄（HR：1.06），ECOG评分（HR：2.50），母细胞性（HR：3.12）和POD24（HR：4.37）。
研究结论：
总之，接受减量免疫化疗的MCL患者的PFS和OS结果均不能令人满意。但与R-CVP或R-CHL方案相比，接受减量R-CHOP或R-B方案治疗的患者预后更好。新药（如BTKi和BCL2i）在老年体弱患者中的疗效亟待探索。
新一代高选择性、非共价结合的BTKi ——PIRTOBRUTINIB（LOXO-305）在既往接受过治疗的MCL，WM和其他NHL中的疗效和安全性研究：来自BRUIN研究1/2期结果
标题：PIRTOBRUTINIB (LOXO-305), A NEXT GENERATION, HIGHLY SELECTIVE, NON-COVALENT BTK INHIBITOR IN PREVIOUSLY TREATED MCL, WM AND OTHER NHLS: RESULTS FROM THE PHASE 1/2 BRUIN STUDY
摘要号：EP500
作者：Nirav N. Shah, et al.
研究背景：
尽管共价BTKi在MCL，WM和MZL中疗效显著，但耐药的发生和不良事件所致的停药常导致治疗失败。此外，口服生物利用度低或半衰期短等药理特性可能导致BTK靶标覆盖率欠佳，并最终导致耐药。Pirtobrutinib（LOXO-305）是一种具有高选择性、非共价结合的BTKi，可有效抑制WT和伴C481突变的BTK。
研究目的：
在既往接受过治疗的MCL和其他NHL中评估pirtobrutinib的安全性和有效性
研究方法：
BRUIN研究是一项多中心1/2期临床试验（NCT03740529），该研究招募了接受过>2线治疗的晚期B细胞恶性肿瘤患者。按照3+3剂量递增设计，入选者接受单剂pirtobrutinib口服，每日1次，28天为一周期。主要研究终点是pirtobrutinib的MTD/RP2D。对所有患者进行安全性评估（n = 323）。
研究结果：
截至2020年9月27日，共纳入B细胞恶性肿瘤患者323例（170 CLL / SLL，61 MCL，26 WM和66个其他B细胞淋巴瘤），分7种剂量给药（25-300mg QD）。MCL患者的中位年龄为69岁（范围50-87岁），WM患者的中位年龄为68岁（范围42-84岁），其他NHL患者的中位年龄为68岁（范围27-86岁）。MCL中位既往治疗线数为3（范围1-8）（既往治疗线数中位数为），WM为3（2-11），其他NHL为4（2-10）。93％的MCL，70％的WM和36％的其他NHL患者既往接受过BTKi治疗。Pirtobrutinib表现出较高的口服暴露量，无剂量限制性毒性（DLT）。最常见的任何级别的不良事件包括疲劳（20%）、腹泻（17%）和挫伤（13%）。未观察到3级房颤/房扑。1例因机械性创伤而发生3级出血。25 mg QD的初始剂量水平即可观察到疗效。RP2D定为200mg QD。在疗效评估截止日期，仍有35（57％）例MCL，18（69％）例WM和34（52％）其他NHL患者接受治疗。52例可评估的既往接受过BTKi治疗的MCL患者中，ORR为52％，其中13例CR，14例PR，9例SD。MCL患者中位随访时间为6个月（范围0.7-18.3+）。Pirtobrutinib对一些既往接受细胞治疗的MCL患者仍有效，其中包括9/14（64%）既往接受自体或同种异体移植的患者和2/2（100%）既往接受CAR- T细胞治疗的患者。19例可评估疗效的WM患者中，ORR为68％（9例PR，4例MR，3例SD），其中既往接受过BTKi治疗患者的ORR为69％。10/13 WM患者仍持续缓解中。55例可评估疗效的其他NHL患者最佳反应情况如下：DLBCL：ORR为24%（4例CR，2例 PR，2例 SD，12 例PD，5 例NE）；FL：ORR为50%（2例CR，2例PR，1例SD，3例PD）；MZL：ORR为22%（2例PR，7例SD）；Richter转化：ORR为75%（6例PR，1例SD，1例NE）；其他（2例B-PLL，3例低级别转化）中1例SD，2例PD，2例NE。
研究结论：
Pirtobrutinib在既往接受过多线治疗（包括共价BTKi）的MCL和其他NHL 患者中疗效显著，且耐受性良好，应用前景广阔。
泽布替尼治疗R/R MCL的疗效和安全性：一项2期研究的长期随访结果
标题：ZANUBRUTINIB (ZANU) IN PATIENTS (PTS) WITH RELAPSED/REFRACTORY (R/R) MANTLE CELL LYMPHOMA (MCL): LONG-TERM EFFICACY AND SAFETY RESULTS FROM A PHASE 2 STUDY
摘要号：EP789
作者：Yuqin Song, et al.
研究背景：
泽布替尼是一种高选择性，有效且不可逆结合的BTKi，已在美国和中国批准用于治疗R / R MCL。既往已报道了泽布替尼治疗R / R MCL的2期研究结果，中位随访（mfu）18.4个月，疗效显著（Clin Cancer Res。2020; 26：4216）。本次大会公布了此研究的长期随访结果（mfu为35.3个月）。
研究目的：
评估泽布替尼治疗R / R MCL的远期疗效及安全性。
研究方法：
在此项单臂，多中心的2期研究（NCT03206970）中，患者持续口服泽布替尼（160mg BID），直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性。 根据2014年Lugano标准，前24个月每12周进行一次疗效评估，此后每24周进行一次疗效评估。并对ORR，DOR，PFS，OS和安全性进行评估。
研究结果：
本研究共纳入国内来自13个中心的86例MCL。中位年龄60.5岁，83.7％患者为中高危。大多数患者为晚期（90.7％）；45.3％伴骨髓侵犯，结外受累占70.9％。>10cm和 >5cm的大肿块分别占8.1％和43.0％。中位既往治疗线数为2（范围1-4），难治性MCL占52.3％。
截至2020年9月8日，中位随访时间（mfu）为35.3 个月（范围0.3-41.6个月）；45.3％患者仍在服用泽布替尼，而54.7％已停用，停药原因主要包括疾病进展（43.0％）和不良事件（9.3％）。 ORR为83.7％，其中67例（77.9％）达到完全缓解。中位DOR未达到；预估30个月时无事件（PD /死亡）生存率为57.3％（95％CI，44.9-67.9）。中位PFS为33.0 个月（Fig A）；所有亚组分析（MIPI-b，既往治疗，难治性疾病等）中，治疗反应一致。中位OS未达到（Fig B）。
安全性方面与既往报道结果无显著区别。最常见的（≥20％）治疗相关不良事件（TEAEs）为中性粒细胞减少（46.5％），上呼吸道感染（38.4％），皮疹（36.0％），白细胞减少（33.7％）和血小板计数降低（32.6％）；大多数为1/2级。 ≥3级TEAEs（≥5％）包括中性粒细胞减少（18.6％），肺炎（12.8％），血小板计数降低（7%），白细胞数量减少（7.0％）和贫血（5.8％）。大多数不良事件发生在泽布替尼治疗早期，并且在随访期间较少出现新的不良事件。整个研究过程中，无发现房颤/房扑，≥3级心脏AE，第二肿瘤或肿瘤溶解综合征。无新的致死性（总计8.1％）、导致治疗中止（总计9.3％）或减量（总计2.3％）的TEAE发生；在随访期间，有3例新患者发生了剂量中断（总计18.6％）。
研究结论：
泽布替尼可以使R / R MCL患者（包括高危患者）达到较深程度的缓解。长期随访数据结果显示，接受泽布替尼治疗的患者可以持续保持无进展生存，约有一半患者在36个月时仍未进展。随访期内较少出现新的TEAE；没有新的安全隐患。
MCL作为一种异质性较强的淋巴瘤类型，发病率相对较低，但大多MCL具有高度侵袭性，病情进展较快、复发较高等特点。过去对于R/R MCL可能会选择强化疗或异基因移植等方案，而BTKi的出现明显改善了R/R MCL疗效。如泽布替尼在R/R MCL中ORR为83.7％，CR率也高达77.9％，且安全性高、副作用少，因不良事件（腹泻、出血、房颤等）中断治疗的比例很少。本次EHA报告的长期随访数据也进一步证实了泽布替尼治疗R/R MCL较深的缓解程度和良好的安全性。
尽管R/R MCL对共价BTKi有良好反应性，但仍有部分患者因耐药和不良事件导致治疗失败。这类患者在临床用药的选择少之又少。新一代高选择性、非共价结合的BTKi——Pirtobrutinib（LOXO-305）在既往接受过多线治疗的R/R MCL中显示出较好的疗效和安全性，并且在既往接受过BTKi治疗的MCL患者中显示出较高反应率，ORR为52％；值得注意的是，Pirtobrutinib对一些既往接受细胞治疗的MCL患者仍有效。目前正在展开针对R/R MCL的3期头对头临床试验（BRUIN-MCL-321，NCT04662255）。该试验将会对比LOXO-305与现有共价BTK抑制剂（ibrutinib,、acalabrutinib 和zanubrutinib）在治疗R/R MCL患者中的效果。我们对该研究的结果非常期待。
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