CDK4/6抑制剂+内分泌治疗为HR+/HER2-进展期乳腺癌（ABC）的治疗带来突破性进展，已经成为此类患者的一线治疗标准方案。2021年4月21日，由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任徐兵河教授联合多领域专家共同制定了国内首个《CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性和人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》。本文对共识内容总结如下：
曾任中国医学科学院肿瘤医院大内科主任
现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
CDK4/6抑制剂作用机制及临床疗效解读
CDK4/6抑制剂+内分泌治疗逐渐成为一线治疗标准方案。美国真实世界研究结果显示，2015年至2018年，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗作为HR+/HER2-ABC一线治疗的比例从22%提高到48.7%。
CDK4/6抑制剂可靶向ER通路的多个关键节点，起到协同增效的抗肿瘤作用。CDK4/6抑制剂可抑制上游ER信号通路，降低Cyclin D1-CDK4/6活性，抑制下游CDK4/6激酶，阻滞ER+乳腺癌细胞于G1期，从而抑制肿瘤增殖。
CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗初治HR+/HER2-ABC患者的3期临床研究（PALOMA-2、MONALESSA-2、MONARCH-3和MONALESSA-7）中，和AI相比，CDK4/6抑制剂联合方案降低疾病进展风险近50%，HR=0.54～0.58。基于Flatiron数据库的美国真实世界研究验证了随机研究结果，表明哌柏西利可使ABC患者进展风险显著降低45%，死亡风险显著降低48%。
CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗经治的HR+/HER2-ABC的3期研究和一线联合AI研究疗效相似。PALOMA-3、MONARCH-2和MONALEESA-3研究中，CDK4/6抑制剂联合氟维司群可使疾病进展风险下降近50%，死亡风险下降20%～30%。
亚组分析中，3种CDK4/6抑制剂疗效略有差异。继发性内分泌耐药亚组中，哌柏西利联合氟维司群表现较好，中位OS绝对改善10个月（39.7 vs 29.7个月，P=0.0081）；非内脏转移亚组中，哌柏西利或Ribociclib可以明显降低疾病进展和死亡风险，其中哌柏西利联合AI显著降低疾病进展风险50%，中位PFS达到35.9个月，而哌柏西利联合氟维司群可显著降低疾病进展风险57%；单纯骨转移亚组中，哌柏西利联合AI或氟维司群均显示出良好获益，哌柏西利联合AI显著降低疾病进展风险59%，中位PFS达36.2个月，但阿贝西利在非内脏转移和单纯骨转移的患者中获益均有限。
CDK4/6抑制剂适用人群解读
HR+/HER2-局部晚期和转移性乳腺癌且不合并内脏危象的患者均是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的适用人群。辅助内分泌治疗期间复发或辅助内分泌治疗结束＜1年复发的患者可考虑CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群治疗。辅助内分泌治疗结束≥1年或初诊即为转移性乳腺癌患者可考虑CDK4/6抑制剂联合AI治疗。
内脏危象并非单纯指存在内脏转移，而是指危重的内脏情况需快速有效治疗以控制疾病进展，尤其是指进展后就失去化疗机会的情况，由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个器官功能异常。内脏危象包括：肺淋巴管转移并且静息状态下需要吸氧；静息时呼吸困难迅速加重，胸腔积液引流未能缓解；弥漫肝转移且胆红素≥1.5倍正常上限（无胆道梗阻的情况下）；广泛的骨髓转移；脑膜转移；有症状的脑实质转移。
内脏危象对化疗耐受性较差，骨髓广泛转移临床化疗耐受性差的患者，可以考虑CDK4/6抑制剂联合内分泌药物治疗。非靶向治疗时代，真实世界研究显示单纯内分泌治疗的PFS、OS和患者依从性都优于化疗。靶向治疗时代，CDK4/6抑制剂进一步突破内分泌治疗瓶颈。PALOMA-2研究中，内脏转移患者使用哌柏西利+内分泌治疗的获益显著优于单纯内分泌治疗。Young-Pearl研究中，哌柏西利+依西美坦的PFS和OS优于卡培他滨且生活质量更佳。PALOMA-3研究显示CDK4/6抑制剂进展后不影响化疗效果。
CDK4/6抑制剂的PFS获益可有效转化为OS获益。其一线治疗获得PFS显著延长，为OS获益打下了坚实基础，患者生活质量提高，提高了后续治疗依从性，真实世界研究证明CDK4/6抑制剂治疗耐药后，继续采用化疗或内分泌治疗，合理排兵布阵可实现OS获益。
药物介绍，药物相互作用及特殊人群使用解读
3种CDK4/6抑制剂详见表1。药物靶点方面，哌柏西利作用位点相对集中，阿贝西利靶点更泛，对CDK9有很强的抑制作用。靶点差异可能会导致3种药物毒性和临床疗效的区别，阿贝西利对小肠上皮细胞和心肌细胞毒性强于哌柏西利。
表1 药物介绍
CDK4/6抑制剂主要被肝药酶CYP3A代谢，CYP3A抑制剂、诱导剂可能与CDK4/6抑制剂存在相互作用。CYP3A抑制剂会降低CDK4/6抑制剂的代谢，导致不良反应增加，CDK4/6抑制剂应避免和强效CYP3A抑制剂联用（表2）。
表2 CDK4/6抑制剂和其他药物联合使用的注意事项
安全性方面，哌柏西利的中性粒细胞减少发生率较高，Ribociclib的中性粒细胞减少、肝功能异常和QT间期延长发生率较高，阿贝西利腹泻、肝功能异常、血栓时间发生率较高，停药、减量和严重不良反应比例最高。
PALOMA-2研究中患者基础疾病分析显示，无论胃肠道疾病、骨骼肌疾病、代谢疾病或心脏疾病，患者均能显著获益于哌柏西利治疗，并且安全性良好。3种CDK4/6抑制剂对于特殊人群的使用见表3。
表3 CDK4/6抑制剂在特殊人群中的使用禁忌证
用药监测及不良反应管理解读
监测指标和药物不良反应相关。哌柏西利和Ribociclib最常见的不良反应为中性粒细胞减少，阿贝西利最常见不良反应为腹泻，阿贝西利和Ribociclib可导致转氨酶升高，阿贝西利可导致血栓栓塞，Ribociclib可导致QT间期延长，CDK4/6抑制剂还有导致间质性肺病（ILD）发生的报道。因此，CDK4/6抑制剂均需监测血常规。阿贝西利和Ribociclib需要监测肝功能，Ribociclib需要监测心电图和血清电解质。
1. 中性粒细胞减少：中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应，但中性粒细胞减少性发热的发生率低。CDK4/6抑制剂引起骨髓抑制的机制不同于化疗，反应可逆。
建议患者每2周监测血常规。如果出现3级中性粒细胞减少伴发热或者4级中性粒细胞减少需停药，待恢复至≤2级，降低1个剂量治疗，可考虑使用粒细胞集落刺激因子治疗；首次出现3级中性粒细胞减少，无需调整剂量，如果3级中性粒细胞减少再次出现，需要停药待恢复至≤2级，降低1个剂量治疗。多重化疗及老年患者每周监测血常规。
2. 腹泻：阿贝西利最常见的不良反应为腹泻，3级腹泻发生率为9%，，腹泻对患者的生活质量有不良影响。阿贝西利不良反应腹泻的发生可能与CDK9相关。
患者在首次出现稀便时开始抗腹泻治疗，症状严重时及时就医。通过止泻药物和调整CDK4/6抑制剂剂量可控制腹泻。1~2级腹泻无需调整剂量，超过24小时则中断治疗直至缓解，若≥2级腹泻再次出现，中断治疗直至≤1级，降低一个剂量水平，3~4级需要住院，中断治疗直至≤1级，降低一个剂量水平，注意监测水电解质平衡。
3. QT间期延长：Ribociclib会增加心脏毒性的风险。晚期乳腺癌患者暴露于多种心脏毒性药物，因此更容易发生心律失常。严重QT间期延长的患者有猝死风险。Ribociclib治疗时，需要在治疗的第1个周期的第1天和第15天以及后续治疗周期的第1天监测心电图和电解质，避免Ribociclib与已知具有延长QT间期潜在风险的药物联用。
4. 静脉血栓栓塞（VTE）：阿贝西利发生VTE的风险较高，汇总风险比为6.77；哌柏西利和Ribociclib风险分别为2.33和2.19。因此，阿贝西利治疗期间需关注和预防VTE的出现，监测症状和指征，如有异常及时请相关科室会诊并进行药物治疗。如果血栓没有危及生命，可以继续抗肿瘤治疗，同时抗血栓治疗。
5. 肝毒性：Ribociclib的3～4级肝毒性反应发生率略高于10%；阿贝西利的3～4级肝毒性发生率为3.8%～6.4%。因此应在Ribociclib或阿贝西利治疗的前2个周期的第1天和第15天以及后续治疗周期的第1天监测肝功能。哌柏西利导致的3~4级肝毒性较少，通常不需要监测肝功能。如使用某种CDK4/6抑制剂后出现肝毒性不能耐受，就建议尝试换一种肝毒性小的CDK4/6抑制剂，而对于2级再出现或3级肝损伤，需恢复后降低一个剂量水平使用；对于3级再次出现或4级，终止治疗。
6. ILD：CDK4/6抑制剂治疗相关的ILD发生率极低。哌柏西利无ILD致死病例，Ribociclib和阿贝西利引起的ILD死亡率分别为0.1%和0.4%。FDA特别警告，CDK4/6抑制剂治疗期间可能出现ILD的风险。
CDK4/6抑制剂为HR+/HER2-ABC患者带来了更长生存的机会，但是需要合理使用，使患者可以兼顾生存和生活质量，活得更长，活得更好。
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