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【晚美新生大咖谈】王树森教授：HR+晚期乳腺癌靶向治疗新时代，客观看待OS金标准

2021年04月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗已从内分泌时代迈向靶向治疗新时代。目前国际上有3种CDK4/6抑制剂上市，其临床结果无进展生存期（PFS）和总生存时间（OS）各有异同，其背后的原因是什么，如何看待两者之间的差异？在临床实践中，应如何正确看待随机对照研究与真实世界研究的数据？【肿瘤资讯】特别邀请到中山大学附属肿瘤医院的王树森教授就上述问题进行答疑解惑。

王树森

主任医师、教授、博士生导师

中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
内科乳腺病区主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员

不偏不倚，客观看待CDK4/6抑制剂的OS差异

王树森教授：近年来，HR+/HER2-乳腺癌的治疗模式发生了巨大变化。既往对于HR+/HER2-乳腺癌强调内分泌治疗，且优选单药治疗，如应用他莫昔芬、芳香化酶抑制剂、氟维司群等。而随着基础医学、转化医学及临床研究的迅速发展，人们发现单药内分泌治疗可能会较早出现耐药，并可导致内分泌治疗疗效降低。近年随着CDK4/6抑制剂等一系列靶向药物的成功研发，靶向联合内分泌治疗被证实较内分泌单药治疗可显著改善患者的无进展生存期（PFS），在部分研究中甚至显示可改善患者的总生存（OS）。

诚然，在不同的CDK4/6抑制剂临床研究中，就统计学角度而言，其PFS和OS的结果存在一定差异，但须知研究设计、研究人群及整体分析均会对研究结果产生影响。如CDK4/6抑制剂中的哌柏西利、阿贝西利和ribociclib分别在PALOMA-2、MONARCH-3和MONALEESA-2研究中都取得了一致的PFS获益，且三者在降低疾病进展风险（HR）上也基本一致，提示三个药物均可大幅改善HR+/HER2-乳腺癌患者的PFS。尽管在以OS为次要研究终点的数据统计中存在一些差异，但在主要研究终点即PFS的改善上是一致的。

需要强调的是，就统计学角度而言，不同药物在不同研究中出现OS的统计学差别，并不代表着不同药物之间就一定存在OS差别。须知，研究终点的设计基于其不同的研究人群、不同的样本量以利于数据分析。就临床角度而言，OS的提高始终是晚期乳腺癌的治疗追求，但OS的提高往往是建立在PFS改善的基础之上，亦有一些PFS因改善幅度较小而无法转化为OS获益。概而言之，OS的影响因素较多，应客观、理性看待不同研究之间的间接比较。

达权通变，找寻随机对照研究最佳研究终点

王树森教授：PFS与OS均是临床研究中非常重要的终点指标。对于目前不可治愈的晚期乳腺癌患者而言，提高生活质量，延长总生存是其追求的最高目标，因而毋庸置疑，OS是一个非常重要的研究终点，抑或说是晚期乳腺癌治疗的金标准，但这并不意味着OS就比PFS重要。如前文所提及，OS的改善往往建立在长期肿瘤控制的基础上，而晚期患者往往接受了多线治疗，不同阶段、不同线数的PFS累积改善才最终导致OS的提高。部分研究中的PFS未能最终转化为OS获益，究其原因可能是PFS改善幅度不明显，抑或后续治疗导致的差异。不同地域、不同患者、不同的经济状态等诸多因素都会对OS产生一定的影响。

鉴于OS的干扰因素较多，在药物研发时进行两个药物的比较，研究终点的设计往往使用PFS替代OS，以直接反映该药在某线治疗时优于对照药物。应用PFS和OS这两项指标作为研究终点只是为了说明问题的不同。

简而言之，PFS可以更为客观地反映两个药物之间的疗效差别，而OS因后线治疗影响因素的干扰可导致两种药物在比较时产生不平衡的结果。

相辅而行，真实世界研究助力临床决策

王树森教授：随机对照研究在推动临床医学发展上发挥着重要作用。基于该研究设计，可将某一治疗方法与标准治疗方法的优势、劣势进行客观的阐释，而这也是新药最终能否进入临床使用的一个重要环节。但众所周知，药物上市时进行的随机对照研究由于入组样本量和入组人群等严格限制，其在临床中的实际疗效还需要在后续长期使用中加以检验。特别是新药上市后的真实世界研究数据对指导常规患者的个体化治疗具有重要意义。换言之，即真实世界研究是随机对照研究的重要补充，且真实世界研究更能反映临床医生处理患者的临床场景。

对于临床医生而言，在日常诊疗时无法对患者的自身情况像随机对照研究那样进行选择，只能依据患者的具体情况选择用药，以达到治疗目的。所以真实世界研究更贴近医生的日常临床实践，也更能反映药物在更大范围内对整体人群的价值。对于随机对照研究的重视毋庸置疑，其在新药研究中具有不可替代的地位，而后续的真实世界研究对于临床实践的指导则具有重要意义。正如，在PALOMA-3研究中可观察到哌柏西利对于晚期乳腺癌的OS有延长趋势，尽管没有达到统计学差异，但不能确定为无获益。作为随机对照研究的补充，真实世界研究数据可从临床实践方面去进一步验证药物的疗效和安全性，帮助临床医生更准确的认识新药的临床价值。在2021年3月24日Breast Cancer Reserch最新发表的哌柏西利+LET（来曲唑）一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的真实世界研究中，结果证实，和LET相比，一线哌柏西利+LET可显著延长PFS和OS，疾病进展风险降低46%，死亡风险降低42%，且2年和3年的OS分析证实联合治疗的OS显著延长，在临床实践中哌柏西利具有优越的疗效和显著OS获益。因此，随着越来越多关于CDK4/6抑制剂哌柏西利的真实世界研究公布和临床实践经验的积累，其疗效和安全性得到了广大临床医生的认可，目前已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的标准方案之一。

责任编辑：Jo
排版编辑：Grace

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