宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤，严重威胁女性的健康。近年来，分子靶向治疗和免疫治疗改变了妇科肿瘤传统的治疗模式。但传统的化疗仍是治疗的中坚力量。伴随手术技术的进步、靶向治疗和免疫治疗的进展，化疗的重要性更加突出。【肿瘤资讯】特邀柯晓慧教授、颜笑健教授、张玉阳教授就化疗在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌中的应用进行访谈。
宫颈癌的流行病学特点：病因明确，可防可控
柯晓慧教授：宫颈癌是中国女性第二常见的恶性肿瘤。我国每年新发病例大概有十余万，占全世界新发病例的1/4。近些年，我国宫颈癌的发病有日益年轻化的趋势。宫颈癌的发病率也存在区域性差异，比如农村高于城市，山区高于平原，发展中国家高于发达国家。这一差异提示我们，宫颈癌的发病与经济发展较差有关。由于宫颈病变筛查技术的不断推广和应用，早期宫颈癌的比例不断增加。但中晚期宫颈癌患者的比例仍然较高，我国大约80%的患者初诊诊断为局部晚期宫颈癌。
宫颈癌的发生与人乳头瘤病毒（HPV病毒）感染有关。高危型HPV病毒持续感染会引起宫颈的病变，继而发展为宫颈癌。目前，临床上通过阻断HPV病毒的感染，间接地预防宫颈癌的发生。HPV疫苗接种和定期筛查是宫颈癌最重要的预防方法，可以使宫颈癌的发生率大幅下降。宫颈癌是所有恶性肿瘤中唯一病因明确、同时具有有效预防手段的疾病。此外，针对宫颈病变的有效筛查能够显著减少宫颈癌的发生。因此，宫颈癌是有希望被消除的疾病。
化疗在宫颈癌治疗中的地位：放疗的伴侣
柯晓慧教授：宫颈癌的治疗手段包括手术、放疗、化疗。近些年，靶向治疗和免疫治疗也越来越被关注。早期宫颈癌的治疗以手术为主，中晚期以放化疗为主。早期宫颈癌根治性手术与根治性放疗的疗效相当。对于年龄较大、有心血管疾病或者存在其他手术禁忌证的早期患者，可以选择放疗。接受手术治疗的早期患者，术后病理会提示是否有不良预后因素，包括高危因素和中危因素，其中高危因素包括宫旁受侵、切缘阳性、淋巴结转移，中危因素包括脉管受累情况，肌层侵犯深度，肿瘤大小三个因素综合考虑。根据这些术后不良预后因素决定是否需要辅助放疗。对于中晚期宫颈癌，首选的治疗方式是同步放化疗。放疗包括体外的盆腔放疗和后装腔内近距离放疗。放疗同步顺铂单药化疗，能够提高放疗敏感性。对于持续的难治性或复发性宫颈癌，化疗是主要的治疗手段。2000年之前复发宫颈癌的化疗方案较少、疗效较低。近20年逐渐出现新的化疗药物，比如紫杉醇、吉西他滨、托泊替康等，化疗在宫颈癌治疗中的地位逐渐突出。
目前化疗在宫颈癌治疗的意义主要体现在以下四方面。第一，化疗具有放疗增敏作用，用于同步放化疗。第二，针对晚期宫颈癌，化疗用于巩固治疗，进一步降低远处转移和复发风险。第三，化疗用于术前新辅助化疗，可缩小肿瘤的体积，清除转移灶，增加手术机会。值得注意的是，NCCN指南不推荐新辅助化疗，FIGO指南建议在没有放疗设备的部分医院可以考虑应用。第四，化疗用于复发宫颈癌的同步放化疗。对于化疗方案，紫杉醇联合铂类方案是最基本的方案，是复发宫颈癌首选的方案，也是指南一类推荐的方案。此外，随着新药的研发，化疗在宫颈癌治疗中的地位日趋重要。综上，宫颈癌的治疗是个体化的，需要临床医生不断地优化不同的治疗方式。
子宫内膜癌的流行病学特点：发病率逐年上升
颜笑健教授：子宫内膜癌是妇科三大恶性肿瘤之一，常发生在围绝经期和绝经后女性。随着人类寿命的增加和生活习惯的改变，子宫内膜癌发病率在过去20年呈显著上升和年轻化的趋势。全球范围内，子宫内膜癌发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中位列第二位，死亡率位列第三位。
子宫内膜癌的分型：新旧相辅相成
颜笑健教授：基于组织病理学特征，子宫内膜癌被分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型子宫内膜癌主要是高、中分化的子宫内膜样癌，发病机制与雌激素有关，由子宫内膜增生或上皮内瘤变发展而来。Ⅱ型子宫内膜癌包括癌肉瘤、浆液性癌、透明细胞癌、混合性癌、未分化癌等，是雌激素不敏感型，发病与子宫上皮内瘤变无关。2013年，美国推出TCGA分子分型，将子宫内膜癌分为POLE超突变型、微卫星不稳定型、低拷贝型和高拷贝型。POLE超突变型预后最好，而高拷贝型的预后最差。由于TCGA分子分型相对较复杂，在此基础上衍生出了ProMisE分型。ProMisE分型相对简单，将子宫内膜癌分为错配修复缺陷型、POLE突变型、p53突变型和野生型。
分子分型在临床中的大规模应用仍需临床研究进一步证实。针对高风险子宫内膜癌患者的PORTEC-4a研究，是全球第一个根据分子分型确定辅助治疗方式的临床研究，该研究旨在为患者提供个体化的精准治疗方案，目前仍在进行中。
化疗在子宫内膜癌治疗中的地位：重要的第三者
颜笑健教授：手术是子宫内膜癌的首选治疗，辅助治疗包括放疗、化疗、激素治疗、免疫治疗、靶向治疗。放疗在子宫内膜癌术后治疗中地位最高，而化疗的地位略低。2015年欧洲ESMO会议报道的预后分层，将子宫内膜癌分为低危、中危、中高危、高危四组。低危组包括高中分化Ⅰ期子宫内膜样腺癌、肌层浸润＜1/2、LVSI阴性，这类患者预后较好，不推荐术后辅助治疗。中危组包括高中分化Ⅰ期子宫内膜样腺癌、肌层浸润>1/2、LVSI阴性，这类患者术后可以选择后装治疗或者观察，尤其是年龄<60岁的患者。中高危组包括低分化Ⅰ期子宫内膜样腺癌、肌层浸润＜1/2、LVSI阴性，或高中分化Ⅰ期子宫内膜样腺癌、LVSI阳性，这类患者术后首选后装腔内治疗。高危组包括低分化Ⅰ期子宫内膜样腺癌、肌层浸润>1/2、Ⅱ~Ⅳ期子宫内膜样腺癌、Ⅱ型子宫内膜癌，这组患者预后较差。高危患者具体治疗方式需要结合患者的手术方式、分期、病理类型、复发危险因素等具体分析，采取个体化的治疗。总体来讲，对高危患者的治疗需要更加积极。
化疗在子宫内膜癌的地位并不高，化疗在子宫内膜癌当中的应用主要包括以下几方面。第一、Ⅰ~Ⅱ期低分化子宫内膜样癌、LVSI阳性、肌层浸润＞1/2、宫颈管受累的患者考虑化疗。第二、Ⅲ期子宫内膜样癌考虑化疗联合放疗的夹心面包治疗方法。第三、ⅠA期、肌层浸润>1/2或ⅠB期浆液性癌患者可以考虑化疗或者化疗联合后装治疗；Ⅱ期浆液性癌考虑化疗联合盆腔外照射放疗；ⅠA期、肌层浸润＜1/2浆液性癌的治疗仍有争议，可以观察，或者化疗联合后装治疗。第四、早期透明细胞癌可以选择化疗，但Ⅲ期患者需要化疗联合放疗。第五、Ⅰ~Ⅲ期癌肉瘤患者考虑放疗联合化疗。
免疫治疗在子宫内膜癌的前景—未来可期
颜笑健教授：子宫内膜癌大约22%~27%存在错配修复基因缺陷和微卫星不稳定。分子分型表明POLE超突变型、微卫星不稳定型可能会有较多的肿瘤特异性抗原，是免疫治疗比较理想的候选人群。2017年5月，帕博利珠单抗被美国FDA批准用于微卫星高度不稳定（MSI-H）、错配基因修复缺陷（dMMR）子宫内膜癌的二线治疗。2019年9月18日，基于KEYNOTE-146研究结果，美国、澳大利亚和加拿大的药品监督管理机构在同一天加速批准帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗特定类型的晚期子宫内膜癌（用于治疗非MSI-H或dMMR的晚期子宫内膜癌患者）。2020年ASCO的会议报道帕博利珠单抗联合紫杉醇+卡铂治疗复发性晚期内膜癌的客观缓解率（ORR）达到74.4%。今后子宫内膜癌免疫治疗联合靶向治疗将是研究的热点。
此外，2020年SGO会议还报道了一些新药、新方案的研究结果。例如针对HER2阳性晚期、复发子宫内膜浆液性癌的紫杉醇联合卡铂±曲妥珠单抗治疗；针对ER阳性晚期子宫内膜癌的CDK4/6激酶抑制剂哌柏西利（palbociclib）。总之，未来可能由子宫内膜癌病理、分子特征决定治疗方式。
卵巢癌的流行病学特点：晚期诊断、高复发率、高死亡率
张玉阳教授：卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一。无论在国内还是国外，卵巢癌的复发率和死亡率都较高。卵巢癌组织类型较多，70%左右是上皮性癌。研究表明，普通女性一生中患卵巢癌的风险是1%左右。近几年研究发现，BRCA1/2基因突变携带者卵巢癌的发生风险可能增加。针对BRCA1/2基因突变检测，有助于我们确定卵巢癌的高危个体和PARP抑制剂靶向治疗的适宜患者。
由于卵巢癌早期时没有明显临床症状，诊断时70%的患者是晚期。卵巢癌患者预后较差，70%的患者初治后会复发，70%的患者5年内会死亡。近些年研究发现，许多患者在初治后的3年内复发，尤其是铂类化疗不敏感的患者。目前临床上卵巢癌的治疗是一个长期的过程，患者最先接受手术治疗或新辅助化疗后手术治疗，手术治疗后进行一线化疗，一线化疗后用PARP抑制剂维持治疗，首次疾病复发，复发后再根据具体情况进行化疗、手术或靶向治疗。卵巢癌反复复发，患者最终无法治疗，这是卵巢癌最大的特点。对卵巢癌患者进行全程管理、严密随访非常重要，患者每个治疗环节都需要临床医生进行指导。全程管理一方面有利于对患者进行规范的治疗，另一方面便于在早期发现疾病复发，进而提高患者的预后。
化疗在卵巢癌治疗中的地位：中流砥柱
张玉阳教授：随着近几年靶向药物PARP抑制剂的应用，卵巢癌的治疗进入精准医疗时代。在卵巢癌的治疗中，手术仍然排在首位。化疗是卵巢癌患者重要的治疗方式。除极少数ⅠA、ⅠB期卵巢癌不需要化疗，大部分卵巢癌患者在初治手术后需要接受化疗。在靶向药物PARP抑制剂出现之前，卵巢癌的治疗主要依靠手术和化疗。满意的减瘤手术是卵巢癌化疗的基础。近些年，随着手术设备的发展、多学科协作，R0减瘤术的比例越来越高。以往不容易切除的上腹部、膈肌、肝肾隐窝转移瘤等，如今都可以达到满意的减瘤。满意减瘤术后辅助规范的化疗，能够显著延长患者的复发时间，明显改善预后。在化疗方案方面，紫杉醇联合卡铂是最经典的方案。综合考虑药物不良反应、药物疗效以及用药方便程度，紫杉醇联合卡铂是初治患者的一线化疗方案，也是铂敏感复发卵巢癌的一线化疗方案。近些年，新的化疗药物也不断出现，如脂质体多柔比星、白蛋白紫杉醇、奈达铂、奥沙利铂等。这些药物都是紫杉醇联合卡铂方案的重要补充。
靶向治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗是最重要的新型抗肿瘤治疗方式。妇科肿瘤中，疗效最好的靶向药物是针对卵巢癌的PARP抑制剂，如奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利等。初治卵巢癌患者在化疗达到部分缓解或完全缓解后可用PARP抑制剂进行维持治疗；铂敏感复发卵巢癌化疗有效后也可以采用PARP抑制剂进行维持治疗。PARP抑制剂在维持治疗中显示出令人满意的疗效。PARP抑制剂也可用于复发患者的后线治疗，疗效也非常喜人。BRCA1/2基因突变患者是PARP抑制剂最大的获益人群。血管生成抑制剂，如贝伐珠单抗，在卵巢癌的治疗、维持治疗中也显示出良好的疗效。而免疫治疗在卵巢癌中的疗效仍需进一步探索。
总体来讲，化疗是卵巢癌的经典治疗方式，其地位是无法替代的。虽然PARP抑制剂、抗血管生成治疗、免疫治疗逐渐显示出良好的疗效，但“去化疗”仍为时尚早，因为很多患者对这些新的治疗方式没有明显的疗效。因此，在未来很长一段时间内，化疗仍是卵巢癌不可替代的重要的治疗方式。
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