肺外神经内分泌癌（EPNEC）可能发生于各种器官，但因其较为罕见而缺乏系统的治疗方案。目前临床上，肺外神经内分泌癌的治疗仍完全参考原发性小细胞肺癌的治疗，相关患者亟待建立针对性的诊疗方案。近期发表在JAMA Oncology上的综述，对肺外神经内分泌癌领域的最新进展进行了汇总，梳理了肺外神经内分泌癌的分类、当前可行的诊疗方法，并对未来针对该疾病潜在的靶点与可能的研究方向进行了梳理。
综述背景——临床选择有限，EPNEC的诊疗多参照小细胞癌，限制领域发展
何为肺外神经内分泌癌？
高级别神经内分泌肿瘤可分为高分化的神经内分泌瘤（3级）和低分化的神经内分泌癌（NEC）。NEC又分为小细胞和大细胞两种亚型，最常见的来源是肺部，约占所有小细胞癌的95%。肺外神经内分泌癌（EPNEC）几乎可以发生在身体的任何器官，但通常较为罕见。据报道，EPNEC的发病率为每年每10万居民中仅有1.5例。
现状：肺外神经内分泌癌临床特征与小细胞肺癌差异显著，但治疗选择一致
鉴于EPNEC与更常见的原发性小细胞肺癌（SCLC）存在一定的相似性，目前临床上针对EPNEC的治疗大多与SCLC患者的治疗选择一致。尽管二者无论是在起源、临床病程还是生存期方面，都存在着本质性的差异。依据SCLC的治疗方案处理EPNEC，是由于EPNEC过于罕见而采取的无奈之举。
尽管这些治疗取得了一定的效果，但对于EPNEC的随机临床试验开展以及诊疗方案的发展来说是一种阻碍。该综述对肿瘤生物学和其他恶性肿瘤的神经内分泌分化、当前的治疗标准，以及SCLC和EPNEC治疗方法的发展进行了系统回顾，以比较SCLC和EPNEC从病理到治疗的异同。
系统回顾：SCLC vs EPNEC，从治疗方法到病理特征
如今，神经内分泌肿瘤的发病率逐年上升，EPNEC也正在变得越来越普遍，这可能是由于针对腺癌的系统治疗在临床使用得越来越多，而这种治疗可能导致某些腺癌转分化为神经内分泌癌。为应对越来越多的病例，EPNEC领域亟待建立系统化、针对性的治疗。
EPNEC的来源多种多样，但无论是原发性的，还是由腺癌经过神经内分泌分化而来的，各种EPNEC之间存在着显著的生物相似性。EPNEC发生发展过程中激活的分子通路具有潜在的靶向性，其中一些靶点，如聚二磷酸腺苷核糖聚合酶、Wee1和Aurora A激酶，目前正在研究中。针对这些靶点的药物有望为EPNEC患者带来全新的治疗选择。该综述详细归纳了相关潜力靶点，为未来的进一步研究作出指导。
此外，SCLC的治疗方案正在不断发展，这些改变也对EPNEC的治疗模式产生了潜在影响。免疫检查点抑制剂已经成为SCLC患者的全新治疗模式，尽管治疗效果并非卓越，但免疫治疗也已经成为几十年来SCLC治疗模式的首次变革；而在EPNEC患者中，免疫检查点抑制剂的使用也产生了一些可喜的结果。为了进一步探索免疫检查点抑制剂对EPNEC患者的价值、优化EPNEC患者的临床决策，该综述也对免疫治疗对EPNEC患者的价值进行了总结和探讨。
该综述筛选了1990年1月1日至2020年3月31日期间在PubMed、Clinical- Trials.gov、Cochrane图书馆和Trip医疗数据库中发表的相关英文研究论文（如下表）。
表. 综述数据来源
小细胞肺癌（SCLC）的当前治疗策略
SCLC的病程可分为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。LS-SCLC指肿瘤局限于一侧胸腔，与原发灶覆盖同一放射野。
LS-SCLC的常规治疗
可切除的LS-SCLC的治疗包括手术和辅助化疗或胸腔放疗并同时进行化疗。对于不可切除的患者，一线治疗选择胸腔同步放化疗。LS-SCLC的全身治疗通常采用顺铂和依托泊苷，顺铂可以替代为卡铂。对于一线治疗后复发或进展的SCLC患者，后续系统治疗通常选择紫杉烷类、替莫唑胺、吉西他滨，以及环磷酰胺、多柔比星和长春新碱的联合治疗。
ES-SCLC的常规治疗
对于ES-SCLC人群，主要的治疗方法是化疗，通常采取依托泊苷联合卡铂或顺铂的化疗方案。在美国，基于临床试验生存数据的改善（中位OS：12.3个月 vs. 10.3个月），FDA批准了阿替利珠单抗加入卡铂和依托泊苷的组合，用于既往未接受治疗的ES-SCLC患者。另一项针对ES-SCLC的临床试验研究了在依托泊苷、卡铂或顺铂基础上加入PD-L1抗体度伐利尤单抗，也获得了一定的生存期改善（中位OS：13.0个月 vs 10.3个月）。
SCLC免疫治疗进展 KEYNOTE-158的积极结果促使帕博利珠单抗获得FDA批准，用于SCLC的治疗；CheckMate-032研究的成功则使得纳武利尤单抗获批用于含铂化疗和至少1种其他疗法后进展的转移性SCLC患者。尽管总的来说疗效并非卓越，这些免疫治疗方案还是为预后不佳的SCLC治疗开辟了新的道路。
SCLC探索性治疗进展
目前，还有很多研究正在开展对免疫检查点抑制剂单药或联合方案治疗SCLC的探索，诸如lurbinectedin（诱导DNA断裂的烷基化剂）之类的靶向药物也被纳入尝试当中。此外，预防性颅内照射（PCI）被推荐用于对初始治疗有完全或部分反应的LS-SCLC患者，并被证实可以有效降低LS-SCLC患者的脑转移发生率。PCI在ES-SCLC中的作用尚未得到确证。尽管EPSCC和SCLC的生存率相似，但EPSCC有症状性脑转移的发生率明显较低，不推荐在EPSCC中使用PCI。
EPNEC的类型与诊治
宫颈EPNEC
对于LS疾病，建议直接或在新辅助化疗（包括依托泊苷+顺铂或环磷酰胺、多柔比星和长春新碱方案）基础上，行根治性手术。手术后应辅助依托泊苷和顺铂巩固；当原发肿瘤直径超过4cm时，建议进行新辅助治疗。
对于ES疾病（IIB-IV期）或非手术候选者，建议进行放化疗。
回顾性分析显示，拓扑替康、紫杉醇和贝伐珠单抗方案能够在宫颈EPNEC人群获得PFS改善，但未见OS延长。丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶激酶（MEK）抑制剂曲美替尼也被证实能够给宫颈EPNEC患者带来获益，有待进一步探索。
膀胱EPNEC
膀胱EPNEC患者通常预后较差，LS病例的中位OS为18~40个月，转移或复发疾病的中位OS为4.5~9.5个月。
加拿大泌尿生殖医学肿瘤学家协会（CAGMO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议，对于LS病例采取新辅助化疗，再行根治性膀胱切除术或放疗。除未接受新辅助治疗的患者外，不推荐辅助化疗。化疗方案应包含4 ~ 6个周期的顺铂和依托泊苷，或顺铂和依托泊苷交替使用异环磷酰胺和多柔比星。
也有研究显示出免疫治疗的效果，膀胱EPNEC患者在接受帕博利珠单抗治疗6个月后显示出持续的部分缓解（PR）。
胃肠EPNEC
胃肠EPNEC约占所有EPNEC的35%~55%，局限性疾病患者的中位生存期为38个月。然而，85%的患者存在转移，转移病例的OS只有5个月。
根据欧洲神经内分泌肿瘤学会针对胃肠道EPNEC患者的指南推荐，对于局部疾病应以铂类为基础的化疗联合手术、放疗或两者兼用。对于晚期不能手术的疾病，建议全身化疗；建议的一线方案包括顺铂或卡铂联合依托泊苷。虽然二线方案尚未得到广泛研究，但建议考虑伊立替康（叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康）或基于奥沙利铂（叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂）的方案。
手术或放疗对食管NEC局部治疗的作用仍有争议，有待进一步研究。而对于结直肠来源的病例，有研究显示，在顺铂基础化疗进展后接受BRAF抑制剂达拉非尼治疗，能够使BRAF V600E突变型患者获得5~6个月的疾病缓解，提示BRAF V600E突变的结直肠NEC患者或可考虑靶向治疗。
前列腺EPNEC
前列腺神经内分泌癌包括几种亚型，包括初诊为前列腺腺癌后诊断的腺相关NEC，初次诊断的混合神经内分泌及非神经内分泌来源的肿瘤，以及前列腺鳞状细胞癌。腺相关NEC通常出现在具有神经内分泌分化的去势性前列腺癌。然而，许多回顾性病例系列都发现患者存在这些组织学亚型的混合，难以确切分别。
一般来说，前列腺非转移性鳞状细胞癌采用含铂化疗联合局部治疗，最好采用外照射放疗或近距离放疗。通常不推荐根治性前列腺切除术或膀胱前列腺切除术。转移性疾病推荐采用全身含铂联合化疗。在混合组织学亚型与腺癌成分的情况下，雄激素剥夺治疗也是合理的选择，尽管它的附加效益尚未得到证实。
其他EPNEC
头部、颈部和胰腺的原发EPNEC鲜有进展。另外， 除了原发的EPNEC之外，还有一些EPNEC是在原发癌经过神经内分泌分化后诊断的，最常见的是去势抵抗性前列腺癌，但也可在其他原发部位，如结肠直肠、乳腺、皮肤、卵巢。在前列腺腺癌中，雄激素剥夺被认为可能增强细胞的神经内分泌分化，进而导致前列腺EPNEC。
基因图谱分析显示，与腺癌体现出差异化的是，神经内分泌前列腺癌中常见CYLD （OMIM 605018）基因的缺失，该基因编码的酶能够参与转化生长因子β和Notch信号通路的下调。雷帕霉素通路的作用靶点在神经内分泌分化的前列腺癌中也被过度激活。这些通路与原发性EPNEC肿瘤发生的通路均有很大的重叠。未来涉及这些经神经内分泌分化形成的恶性肿瘤的治疗研究，可以尝试在这种易感性指导下，探索可能的靶向治疗。
NEC的未来发展方向和潜在靶点
近期的研究已逐步揭示了激活EPNEC发生发展的分子途径，其中至少有3种被认为有潜力作为治疗靶点：
MAPK通路在宫颈、胃、胰腺、结直肠EPNEC被激活。
无论原发肿瘤的位置如何，PIK3CA通路都被认为是EPNEC中较为活跃的重要通路；依维莫司是该通路的抑制剂，其与顺铂联合治疗EPNEC的研究正在开展。
Notch通路对SCLC发生至关重要，而该通路也被报道在宫颈来源和神经内分泌分化的EPNEC中活性增加。
以上3种途径均可导致多种显性转录基因驱动细胞增殖、DNA合成和细胞周期进程。而细胞周期进程中的另外两个关键点也值得关注，分别为DNA错配修复缺陷（MMR）与肿瘤负荷（TMB）增加。二者都为免疫检查点抑制剂在EPNEC中的应用提供了指导，未来或可作为EPNEC免疫治疗的参考。
此外，小细胞EPNEC的特征是TP53 和RB1基因失活，而大细胞EPNEC的基因组图谱更具异质性。这一发现可能具有重要的治疗意义，因为TP53和RB1丢失会诱导复制应激，这可能是与大细胞EPNEC相比，小细胞EPNEC对含铂方案反应率更高的原因。
图. 神经内分泌癌形成的分子通路机制
备注：
A. NEC肿瘤发生相关的重要通路，包括MAPK通路，PIK3CA通路，以及Notch通路，图中红色虚线表示针对这些激活的致癌信号通路的潜在靶点。
B. 文献中常报道的NEC特征，包括dMMR、同源重组缺陷（HRD）、驱动基因过表达（如Wee1和Aurora A）。红色虚线表示潜在治疗药物。蓝色表示肿瘤细胞膜，灰色表示肿瘤细胞核。AKT表示蛋白激酶B，ATM表示共济失调毛细血管扩张症，DLL3为Notch通路配体，ERK为调节激酶。
结论
总的来说，目前SCLC和EPNEC唯一的治疗选择仍是含铂化疗。免疫治疗虽已取得了一定的疗效，但仍需进一步研究以实现适宜人群的筛选与治疗应答的预测。
EPNEC的起源与上皮性肿瘤有本质区别，且不同器官的原发EPNEC在肿瘤生物学和肿瘤发生机制上有许多相似之处。因此建议在临床试验中纳入EPNEC时，可以不考虑原发肿瘤部位。其他治疗方式的开发可能需要对潜在靶点及通路的深入探索。
Stelwagen J， de Vries EGE， Walenkamp AME. Current Treatment Strategies and Future Directions for Extrapulmonary Neuroendocrine Carcinomas: A Review. JAMA Oncol. 2021 Feb 25. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.8072. Epub ahead of print. PMID: 33630040.
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