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【中国之声】柳叶刀·呼吸医学：国产第三代EGFR-TKI伏美替尼Ⅱb期关键注册临床研究结果在线发表

2021年03月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

当地时间2021年3月26日，《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine，影响因子25.094）在线发表了由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授领衔的、国产第三代EGFR-TKI伏美替尼[furmonertinib/AST2818，旧称艾氟替尼（alflutinib）]治疗EGFR T790M突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱb期研究结果（NCT03452592）。伏美替尼治疗的客观缓解率（ORR）达到74%，疾病控制率（DCR）高达94%，中位无进展生存期（PFS）达到9.6个月。在合并中枢神经系统（CNS）转移的患者中，CNS ORR达到66%，CNS DCR高达100%，CNS PFS为11.6个月。2021年3月3日，国家药品监督管理局（NMPA）已批准伏美替尼用于既往EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展、并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗，本次研究结果发表将进一步夯实其临床治疗地位。

采用创新药物设计，从临床前研究至Ⅱb期临床研究一路走来稳扎稳打

第三代EGFR-TKI伏美替尼采用创新设计，引入三氟乙氧基吡啶疏水结构、不饱和丙烯酰胺键与嘧啶环。既往细胞试验和动物试验证实，伏美替尼的药物原型与其代谢产物均表现出抗肿瘤活性，可以高选择性、强效抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。随后的Ⅰ期临床研究显示，伏美替尼的剂量递增至240mg/d未观察到剂量限制性毒性，也未获得最大耐受剂量，表现出非常良好的安全性。Ⅱa期剂量扩展研究验证了不同剂量伏美替尼治疗的优异疗效，各亚组一致获益，并决定以80mg/d剂量开展更大样本量的Ⅱb期研究。

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图1. 研究设计

在这项Ⅱb期、开放标签、多中心、单臂研究中，纳入经中心实验室使用肿瘤组织检测确诊的、携带EGFR T790M突变的、既往接受一/二代EGFR-TKI进展或原发性EGFR T790M突变的、局部晚期或转移性NSCLC患者，接受伏美替尼80mg每日一次口服治疗。允许无症状和稳定的CNS转移患者入组，PS评分0~2分的患者均可入组。主要终点为ORR。次要终点包括DCR、PFS、总生存时间（OS）和安全性。采用RECIST 1.1标准，采用盲法独立中心评估委员会（BICR）对可评估有效性分析集进行有效性评估。采用CTCAE 4.03版标准对安全性分析集进行安全性评估。在基线、治疗6周后和疾病进展时使用第二代基因测序（NGS）对ctDNA进行评估，以探索伏美替尼的耐药机制。

纳入患者近一半基线合并CNS转移，基线情况在其他EGFR-TKI研究中相对少见

从2018年6月4日至2018年12月8日，共220例患者接受了伏美替尼（AST2818）治疗。所有220患者均纳入有效性和安全性分析。至数据截止时间2020年1月29日，71（32%）例患者仍在接受治疗。中位随访时间为9.6个月（范围0.7-19.4）。

从患者基线情况来看，纳入了PS评分2分（4%）的患者、L858R突变（38%）和基线合并CNS转移（48%）的患者比例相对更高。3%的患者为原发性EGFR T790M突变患者，既往接受1/2/≥3线系统治疗的患者分别为74%/17%/7%。

表1. 患者基线情况

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高效缓解，中位PFS达9.6个月

研究结果显示，伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC疗效确切，ORR为74%，DCR高达94%，中位PFS为9.6个月（95%CI 8.2–9.7），中位OS未达到，仍需更长时间的随访。

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图2. 预设亚组的ORR

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图3. PFS结果

100%控制可测量的CNS转移，CNS PFS达11.6个月

共29（13%）例患者在基线时具有≥1个可测量的CNS转移灶，伏美替尼治疗的CNS ORR为66%，CNS DCR高达100%。87（40%）例患者在基线时具有可测量和/或不可测量CNS转移灶，伏美替尼治疗的CNS ORR为34%，CNS DCR高达98%，CNS PFS为11.6个月（95%CI 8.3-13.8）。

安全耐受，治疗相关腹泻和皮疹发生率均低于7%

无论是否治疗中断，伏美替尼的中位药物暴露持续时间为9.7个月。58（26%）例患者观察到≥3级不良事件（AE），其中25（11%）例为治疗相关。最常见的≥3级全因AE为：γ谷氨酰转肽酶升高（5例，2%）、谷草转氨酶升高、谷丙转氨酶升高、低钠血症、高血压、肺部感染、高镁血症和心包积液（各3例，1%）。治疗相关腹泻和皮疹分别见于10（5%）例和16（7%）例患者，均为1~2级。52（24%）例患者报告了严重不良事件，其中12（5%）例经研究者评估可能与治疗相关（1例患者发生3级间质性肺疾病并因此停药）。

5（2%）例患者发生伏美替尼减量，24（11%）例患者发生治疗中断，8（4%）例患者停药。4例由AE导致的死亡，分别为CNS转移（2例）、呼吸衰竭（1例）和未知原因死亡（1例），研究者认为前3起AE与伏美替尼无关。

表2. AE汇总情况

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耐药机制较明确，提示后续治疗选择与未来克服耐药研究方向

167（76%）、154（70%）、144（65%）例患者分别在基线、治疗6周后、疾病进展时接受了ctDNA NGS检测。可能与伏美替尼相关的最常见的继发性耐药机制为EGFR继发性突变，包括C797（9%）、L792（6%）、L718（2%）和G796突变（2%）。

总结

作为中国原创第三代EGFR-TKI，伏美替尼采取创新的药物设计。在该Ⅱb期研究中，纳入基线合并CNS转移的患者比例近一半，面对肿瘤侵袭性更强、预后相对较差的患者，伏美替尼对EGFR敏感突变、T790M耐药突变和CNS转移均显示了较高的ORR和出色的疗效，全身及CNS的中位PFS分别达到9.6个月和11.6个月。伏美替尼的AE谱与其他EGFR-TKI类似，但是发生率和严重程度有所降低，≥3级治疗相关AE发生率仅11%，常见的治疗相关腹泻和皮疹发生率也都低于7%，且均为1~2级，患者耐受性良好。同时，伏美替尼治疗的耐药机制较明确，可能与伏美替尼相关的最常见继发性耐药机制为EGFR继发性突变。

总体而言，伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC高效安全。目前，基于该研究结果，NMPA已批准伏美替尼用于既往EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展、并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗，本次研究结果发表将进一步夯实其临床治疗地位，造福更多中国肺癌患者。

参考文献

Yuankai Shi, Xingsheng Hu, Shucai Zhang, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study. Lancet Respir Med. Published on March 26, 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30455-0

责任编辑：MJ
排版编辑：MJ