简要病史
◦ 患者，女，51岁
◦ 主诉：反复咳嗽、咳痰伴头晕2月余。
◦ 患者于2013.8无诱因出现咳嗽、咳痰，伴头晕、消瘦、乏力，无发热、咯血等。就诊当地医院，行CT引导下肺穿刺活检病理示：低分化腺癌。此后于当地医院行“培美曲塞＋顺铂”治疗1周期（不详），症状稍改善，于2013年10月23日转诊我院。
◦ 既往体健，无吸烟史
◦ 无肿瘤家族史
体格检查
◦ ECOG：1分
◦ 专科情况：神志清，无明显消瘦、贫血外观，左锁骨上可触及2枚肿大淋巴结，大者2x2cm，质硬，活动度差，无压痛。其余浅表淋巴结未扪及肿大。两肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，未扪及肿块。
◦ 神经系统查体：无特殊
病理检查结果
肺穿刺活检病理（外院会诊）：腺癌
免疫组化：CK(3+),CK7(+),VIM(-),SYN(-),CgA(-),cd56(-),TTF-1(+),Ki-67(+),CK5/6(-),LCA(-),P63(-),S-100(-) 。
◦ 分子病理（备注：外院化疗1周期后才送检我院）：
∙EGFR 突变（+）：19，Del
∙ALK融合基因（-）
∙ROS1融合基因（-）
初步诊断
左肺周围型腺癌（cT2N3M1b-IV期，M：肺）
分子病理：EGFR突变型（19 del）
ALK（-）
一线治疗经过
◦ 一线治疗方案
•培美曲塞500mg/m2 d1+顺铂75mg/m2 d1
•3周重复，共治疗4周期
•2、4周期后复查评价SD
◦ 不良反应： 1度恶心、呕吐，2度白细胞减少
◦ 同时针对脑部转移瘤行伽马刀治疗：15Gy 单次，配合脱水，激素等治疗。
一线化疗后靶向维持治疗
◦ 维持治疗方案：易瑞沙 250mg po qd
◦ 不良反应：2度皮疹， 1度腹泻
◦ 维持治疗时间：10个月，定期复查肺部CT评估SD。
一线及维持治疗后病情进展
◦ 时间： 2015.01（维持治疗10个月后，PFS1：13月）
◦ 主诉：头晕、头痛加重，仍咳嗽、咳痰，劳累后偶而出现咯血
◦ 查体：ECOG PS 3分，神志清楚，左侧额纹及鼻唇沟变浅。右侧锁骨上淋巴结较前增大，约2×3cm，质硬，活动度差。其余查体无阳性体征。
一线维持治疗后进展评估
◦ 治疗10个月后患者诉“头晕、头痛加重”
◦ 体征：ECOG PS 3分，锁骨上淋巴结稍增大
◦ 肺部增强CT：SD
◦ 头颅MRI：多发转移灶，水肿显著
◦ 疗效评价：PD
进一步检查
考虑患者TKI耐药，行右锁骨上淋巴结活检明确耐药机制是否存在病理转化(二次活检)
病理：复合性小细胞癌
免疫组化结果：
Ck、TTF-1、CD56阳性，CK7 、Syn局灶阳性，P63小灶阳性，Ki67约85%阳性，
CgA、CK5/6、Sp-B、napsinA阴性。
特殊染色：粘液卡红、PAS阴性。
分子病理：EGFR （－）
ALK （－）
ROS-1（－）
二次活检病理
二线治疗－TKI耐药后局部进展
局部治疗：针对多发脑转移癌行全脑放疗，并予脱水、降颅压等对症处理
全身治疗：根据二次活检病理，考虑TKI耐药机制与向小细胞转化有关，故停用易瑞沙口服，待神经系统症状改善，ECOG PS<2，改CE方案化疗。
化疗方案：VP-16 100mg/m2 d1－3
卡铂 （AUC=5） d1
3周重复
局部治疗－全脑放疗WBRT
治疗依据：
1、症状明显
2、KPS 50分，PS 3分，一般情况较差
3、影像学：
3个转移灶，且最大灶直径3.2cm，部分融合。
→SRS疗效受限
肿瘤毗邻中线，占位效应明显，且中线偏移。
→手术风险大
姑息治疗：全脑放疗 DT 30Gy/10次。
针对脑转移病灶局部加量20Gy/10次，以提高局部控制及生存。
病例总结及点评：
尽管NSCLC和SCLC被认为是两种生物学特性和基因异常情况完全不同不同的疾病，关于这两种恶性疾病可能起源于共同的细胞来源的理论获得越来越多的支持。尤其是在接受EGFR-TKI治疗的NSCLC亚组中，发生了向SCLC转化的情况。
根据《Transfomation from non-small-cell-lung cancer to small-cell-lung cancer:molecular drivers and cells of origin》的回顾分析（2015 Lancet），对这一现象的可能原因为：
混合的NSCLC和SCLC组织学类型：根据两项大型的研究报道，在一项176例SCLC中，发现10%伴有NSCLC成分，而另外一项429例SCLC中，9例（2%）发现伴有NSCLC成分；
EGFR-Mutant 腺癌及SCLC转化：向SCLC转化被认为是EGFR mutant腺癌TKI治疗获得性耐药的机制之一。在2006年首次导报了一例45岁女性伴有exon19 Del突变的患者，在接受TKI治疗疾病控制18个月后出现进展，再次活检提示小细胞肺癌。此后，陆续有几例相关报导。在EGFR耐药后再次活检的一项研究中，SCLC转化被报道见于14%的病例中。初始治疗阶段和再次活检的EGFR测序提示，转化后的SCLC成分中，原有的EGFR突变状态仍然持续存在。另外一个解释此现象的假说为，在最初诊断时，就存在有未必活检发现的混合性的SCLC成分，在接受EGFR治疗后，这些SCLC逐渐占据主导。但这一假说，与被报道的转化病例的病程发展不相吻合。这些病例均在经历了长达数月甚至数年的疾病控制后，经历肿瘤增大后发现了SCLC的成分。如果肿瘤异质性可以解释SCLC成分的存在，那么这些病例应该更早的出现获得性耐药或表现为对初始TKI治疗不敏感。
EGFR野生型腺癌少见SCLC转化：2011年，Sequist在79例接受了化疗和放疗的EGFR野生型III NSCLC手术标本中，未发现SCLC成分。提示EGFR野生型腺癌少见SCLC转化。
该文章同时指出，虽然SCLC中也发现EGFR突变，但这些病例对TKI治疗表现出不一致的反应性，这可能与NSCLC接受EGFR-TKI治疗向SCLC转化后，EGFR 蛋白表达水平的降低有关。基于现有的证据，该文章提出伴有SCLC成分或向SCLC转化的NSCLC应根据SCLC的治疗原则进行治疗，未来的研究方向应关注在EGFR突变SCLC中EGFR蛋白表达水平来发现那些仍然可以从TKI治疗中获益的病例。
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