2021年3月1日，国际骨髓瘤工作组（IMWG）发布了《复发难治性多发性骨髓瘤（MM）的治疗》指南，本次指南是在2016年版本基础之上时隔5年的重大更新，本次指南有哪些全新亮点呢？本篇文章撷取了指南中的6大亮点，与各位同道进行分享。
共识背景
在过去的十年中，各种新药纷纷上市，这些新药组成各种治疗方案，被纳入到国家和国际临床指南中，推动了治疗策略的优化，显著延长了患者的总生存期。这些新药主要包括：蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、烷化剂、糖皮质激素、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、单克隆抗体等，可组合为二联、三联甚至四联方案。这些药物可与或不与大剂量治疗及自体干细胞移植（ASCT）联用，或作为某些患者确诊和复发后序贯治疗的优选方案。此外，新一代免疫治疗药物或靶向药物也将纳入治疗策略。
复发时治疗选择受许多患者相关和疾病相关因素的影响，如患者偏好、年龄、细胞遗传学特征、既存毒性、合并症和复发的侵袭性，但主要受既往治疗的类型和缓解影响。本文旨在讨论复发难治性MM治疗的现有数据，并为常规实践提出明确的建议和指南，关注临床试验并发症的挑战，并将2期和3期研究结果转化到真实世界中。
6大更新亮点一睹为快！
2016年MM复发的治疗指南包括了复发/难治性MM的定义及诊断、治疗决定因素、治疗原则及当前治疗方案、具体管理建议。
2021年指南则将2016年治疗方案及具体管理建议结合，重新编辑进行了详细更新。
经一线治疗复发难治性MM患者的治疗
2016年指南首先建议患者参与合适的临床研究；如果患者初始治疗后的无治疗生存期超过６-９个月，可以继续应用原治疗方案；如果欲将初始治疗方案留待下次复发时应用，也可以更改为其他治疗方案。
2021年指南则指出对于大多数复发难治性MM患者，最重要的问题是其是否为来那度胺难治和包括达雷妥尤单抗在内的一线治疗是否进展。
来那度胺难治性MM患者的首次复发
2016年指南提出MM患者首次复发中，硼替佐米和来那度胺难治性MM患者使用卡非佐米和泊马度胺治疗。
2021年指南对来那度胺难治性MM患者进行详细更新：一线用药：PVd，D-Kd或Isa-Kd（推荐等级：1A）；二线用药：DVd 或 Kd（推荐等级：1B）KPd，DPd或IPd（推荐等级：1C）；若达雷妥尤单抗、Isatuximab、卡非佐米或泊马度胺不可用：VCd，Vd或VMP。（D：达雷妥尤单抗，V：硼替佐米，P：泊马度胺，d：地塞米松，K：卡非佐米，I：伊沙佐米）（如图1）
来那度胺非难治性MM患者首次复发
一线用药：DRd/KRd，（推荐等级：1A）；二线用药：（推荐等级：1B）DVd，Kd，DKd，Isa–Kd，IRd，Elo–Rd，PVd，SVd（待批准）；若达雷妥尤单抗，Isatuximab或卡非佐米不可用： Rd，Vd，VTd，VCd，或 VMP。（R：来那度胺，Elo：Elotuzumab，T：沙利度胺，C：环磷酰胺，M：马法兰）（如图1）
图1 来那度胺难治/非难治MM患者首次复发用药推荐
以达雷妥尤单抗为基础的一线联合治疗进展的患者首次复发
2016年指南：无论是单药治疗还是联合治疗，新药达雷妥尤单抗对复发难治性MM均具有显著疗效。
2021年指南针对达雷妥尤单抗为基础治疗患者复发提出合理的方案是使用不含达雷妥尤单抗的来那度胺联合用药。卡非佐米+来那度胺+地塞米松适合65岁以上患者，但对于虚弱或75岁以上的MM患者，达雷妥尤单抗+硼替佐米+马法兰+泼尼松治疗进展后，地塞米松联合伊沙佐米或Elotuzumab可能是最佳方案。
挽救性ASCT
2016年指南建议首次ASCT后，疾病进展时间≥18个月的患者，可考虑再次给予ASCT作为挽救治疗。诱导缓解后未接受ASCT治疗的患者，可考虑在首次复发时给予ASCT。
2021年指南推荐指出：1. 对于既往从未接受过ASCT的患者，应考虑挽救性ASCT。2. 挽救性ASCT前最佳再诱导方案的选择，尤其是对于一线、长期来那度胺治疗进展的MM患者。关于再诱导治疗方案的可用数据很少。在EMN011 2期试验中，发现卡非佐米+泊马度胺+地塞米松在这种情况下有效。3. 一线ASCT后进展的患者可考虑挽救性ASCT，挽救性ASCT后PFS最重要的预后因素是首次ASCT后的缓解持续时间。对于首次ASCT后缓解持续时间不足3年的患者，不建议进行挽救性ASCT，但该临界值是任意的，如果患者未接受维持治疗，可缩短至2年（2A级推荐）。
经2线及以上治疗复发难治性患者的治疗
2016年指南提出接受至少一种先前耐受或不可耐受药物的挽救方案，建议复发时具有侵袭性特征的MM患者考虑三种或四种药物方案。再次及多次复发的MM患者可继续治疗，直到特定的方案不再耐受或有证据表明疾病进展，这时应选择其他替代方案。
2021年指南指出：不推荐继续采用首次复发的治疗方案。在硼替佐米和来那度胺治疗后病情进展的MM患者中，泊马度胺＋地塞米松被认为是标准的治疗方案。经研究结果分析比较显示，三联治疗可使无进展生存期（PFS）获益，当没有其他药物可用时，一个简单而廉价的选择是在这种治疗组合中加入环磷酰胺，以改善泊马度胺＋地塞米松的效果。一线：Isa-Pd，DKd，DPd或Isa-Kd(推荐等级：1A)；或Elo-Pd或KPd(推荐等级：1B)；当达雷妥尤单抗、卡非佐米或Elotuzumab不可用时：PCd或Pd。替代药物包括蛋白酶体抑制剂+Panobinostat，VdT-PACE, Belantamab mafodotin 等(4线)。其他选择：Melflufen, BMA靶向药物（包括CAR-T细胞或双特异性抗体），Vetenoclax用于t(11;14)或BCL2高表达。（如图2）
图2 经2线及以上治疗复发难治性患者的用药推荐
部分药物推荐
硼替佐米：在来那度胺难治性MM患者的首次复发时的首选泊马度胺+硼替佐米+地塞米松(推荐等级：1A)；达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松(推荐等级：1B)。在来那度胺非难治性患者首次复发时，达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松、泊马度胺+硼替佐米+地塞米松(推荐等级：1B)。
来那度胺：在来那度胺非难治性MM患者首次复发时的治疗方案有达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松、卡非佐米＋来那度胺＋地塞米松(推荐等级：1A)； 伊沙佐米+来那度胺+地塞米松、Elotuzumab+来那度胺+地塞米松(推荐等级：1B)。在以达雷妥尤单抗为基础的一线联合治疗进展的患者首次复发时，合理的方案是使用不含达雷妥尤单抗的来那度胺联合用药；卡非佐米+来那度胺+地塞米松适合65岁以上的MM患者。
泊马度胺：泊马度胺是继沙利度胺、来那度胺后的第三个可用于治疗多发性骨髓瘤的免疫调节剂，通过对耐药性骨髓瘤细胞的靶向针对性作用，可抑制细胞生长并诱导细胞凋亡，同时还能增强机体自身对肿瘤的免疫反应。
在面对来那度胺难治性MM患者的首次复发时，首选泊马度胺+硼替佐米+地塞米松(推荐等级：1A)；卡非佐米+泊马度胺+地塞米松、达雷妥尤单抗+泊马度胺+地塞米松、伊沙佐米 +泊马度胺+地塞米松(推荐等级：1C)。
在来那度胺非难治性MM患者首次复发时，泊马度胺+硼替佐米+地塞米松(推荐等级：1B)。挽救性ASCT前最佳再诱导方案的选择，尤其是对于一线、长期来那度胺治疗进展的MM患者。关于再诱导治疗方案的可用数据很少。在EMN011 2期试验中，发现卡非佐米+泊马度胺+地塞米松在这种情况下有效。
在经2线及以上治疗的复发难治性患者的治疗中，指南推荐泊马度胺＋地塞米松作为标准的治疗方案，三联治疗可延长无进展生存期，当没有其他药物可用时，一个简单而廉价的选择是在这种治疗组合中加入环磷酰胺，以增强泊马度胺＋地塞米松的疗效。
经2线及以上治疗的复发难治性MM患者首选Isatuximab＋泊马度胺＋地塞米松，达雷妥尤单抗＋泊马度胺＋地塞米松(推荐等级：1A)；Elotuzumab+泊马度胺+地塞米松，卡非佐米+泊马度胺+地塞米松(推荐等级：1B)；当达雷妥尤单抗、卡非佐米或Elotuzumab不可用时：泊马度胺+环磷酰胺+地塞米松或泊马度胺+地塞米松。
本期内容就分享到这里，本指南在2016版指南基础上进行了重大调整，按照患者既往接受不同治疗方案进行分类推荐，纳入了最新的循证证据，明确了复发后治疗方案的优先级，为临床医生提供更多复发难治性MM治疗的指导。治疗MM，我们一直在路上！
Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma:
recommendations from the International Myeloma
Working Group .Philippe Moreau，et al. Lancet Oncol. 2021 Mar；22(3)：e105-e118.
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