编译：呆毛
来源：肿瘤资讯
一名84岁的老年患者由于骨痛和溶骨性损伤于2010年4月就诊。检查发现免疫球蛋白轻链M 蛋白为4,784 mg/dL，骨髓浆细胞增多，流式及杂交实验发现（11；14）染色体异常，因此确诊为多发性骨髓瘤。有高血压病史，ECOG PS评分为1，ISS分期为1，Durie-Salmon分期为IIIA。2010年5月，该名患者参加了III期临床试验,该试验对比了不同的来那度胺为基础的治疗方案。该名患者接受了来那度胺联合地塞米松诱导治疗九个周期后，来那度胺继续维持治疗。诱导治疗的剂量是来那度胺每日25mg,21天，地塞米松减量至20mg每周。诱导治疗耐受良好，没有相关并发症，仅有1级疲劳和以及腹泻，达到了PR。2011年3月开始维持治疗，来那度胺10mg每天。后来由于2级腹泻，剂量减为5mg每天。2015年7月，该患者复发，有L3椎体压缩伴疼痛。
多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞,其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成.尽管医疗手段一直在进步，MM仍是一种不治之症。其特点是后续会复发，无病生存和无症状间隔会越来越短，直到变成难治性MM.
MM多见于老年患者，平均确诊年龄是70岁，几乎有三分之一患者超过75岁，80-89岁年龄组最常见。国际分期系统（ISS）将患者分成三个预后组。目前已发现染色体异常，如17位缺失或转位（4；14）和（14；16）与不良预后相关。
年龄一直被认为是决定治疗方法的重要因素。自体干细胞移植（ASCT）或联合用药的最大年龄是65岁，但是实际年龄并不能完全反映生物学年龄，可相差5岁左右。70岁的患者较难从ASCT和联合用药中获益，年纪更大的患者（＞75岁）应该用更温和的方法治疗，比年轻患者的用药剂量更少。马法兰加泼尼松（MP）方案一直以来是老年患者的标准治疗，中位生存是29-37个月。过去十年中，新的更有效的治疗，包括新药沙利度胺，硼替佐米，来那度胺取代了原标准MP方案。现在的65岁以上患者（或不适用ASCT的年轻患者）的标准治疗是MP联合沙利度胺（MPT）或联合硼替佐米（VMP）。近来，持续来那度胺和低剂量地塞米松（RD）方案被证明优于MPT。
登记数据显示，近年来45岁到74岁患者中，5年OS已有显著改善，但在65到74岁患者中，获益较少，＞75岁患者则没有看到改善。老年人口具有高度异质性，已知的生物学和基因预后因子，和年龄一样，不足以解释生存差异。其中一个可能是，老年患者通常不满足试验入组标准，因此在临床研究中样本不足。
在血液肿瘤学中，“体弱”这个词常指那些＞75岁的患者，但仅仅基于年龄的话，有时会过度治疗或治疗不够，而且老年性损伤在老年患者中非常常见（即使在那些体力状态好的患者中也同样如此），以致不能正常完成治疗。
MPT和VMP是目前初诊为MM的老年患者的标准治疗。在MPT和VMP临床试验中，75岁以上患者的比例是22%到30%，但在最近的试验中这个比例有所上升（Table 1）。老年患者的最佳治疗仍然存在争议，有些人认为更少的剂量(如双联用药)能够最小化并发症，但也有人认为全剂量（如三联用药）治疗能最大化生存获益。一些试验表明，考虑到疗效和治疗相关毒性，双联用药有可能和三联用药一样有效，尤其是在＞75岁组。
Table 1：MM老年患者相关研究
MM-015试验显示MP联合来那度胺（MPR）后继续来那度胺维持治疗相比对照组MP（13个月；p＜0.001）或未维持治疗组（14个月；p＜0.001）可显著延长PFS（31个月；p＜0.001），，在本试验中，75岁以上患者占24%，65岁到75岁的患者获益最多，但75岁以上的患者未见获益。
另一个对比MPR VS 环磷酰胺+强的松+来那度胺 VS Rd(来那度胺+地塞米松)的III期研究表明，含烷化剂的三药联合方案并不由于双药方案Rd。另外，3级及以上神经毒性MPR组（64%；p＜0.001）明显比Rd组（25%；p＜0.001）高。
一项汇总分析中，纳入了4个欧洲III期试验的1435位老年患者，在MP方案单独或与来那度胺和/或硼替佐米联合应用治疗初诊MM的老年患者时，较高龄（≥75岁）、出现严重的不良反应、药物中断意味着更短的生存期。因此，避免治疗终端和减少毒副作用的产生是基础，对于这些患者，低剂量治疗是最佳选择。
由于新药为基础的联合治疗获益有限，应该有一套老龄化评估来确定体弱患者（Table 2）。一些体弱患者＜80岁，相反的，还有一些＞75岁的患者并不体弱。应该由ADL和IADL功能下降或并发症的存在，而不是年龄，来定义体弱患者（Fig 1）.需要有提套特殊的治疗决策来认识和管理体弱患者，以避免过度治疗或治疗不足。老龄化评估比传统的参数如年龄，体力状态或临床特征更精确；因此，可以作为最适合的工具并广泛应用于临床。近日，IMWG发布了一套针对MM的简易老龄化评估系统，包括ADL,IADL和CCI。
Table 2：评估MM体弱患者的相关参数
Figure 1：定义MM老年患者体弱状态的流程图。ADL,日常生活活动；CCI，Charlson并发症指数；IADL，复杂日常生活活动
根据老龄化评估结果，可将患者分为体健组和体弱组，体健组适合三药联合治疗方案，而体弱组适合剂量调整方案，在不恶化患者病情的基础上，使累积毒性最小化。在体弱患者中，双药联合方案的疗效与多药联合相似，而毒性更小。今后还需要更多的研究使得老龄化评估系统更加全面精确。
每名患者的病史，包括心血管疾病，有无血栓，糖尿病，肾功能不全，周围神经病变和心理状态，以及疾病进展情况，都需要在做治疗决策时考虑到，以便确定最适合的药物，剂量，给药时间和给药途径（口服，静脉内或皮下）。
在本例中，年龄84岁（定义为体弱）是治疗早期中断和毒性反应的高风险因素。患者接受了来那度胺联合减量的地塞米松治疗。治疗相关毒性较少，获益持续较长（确诊到进展超过了60个月）。地塞米松在诱导治疗中按年龄减量以及在后续维持治疗中来那度胺的减量很有可能是耐受性良好以及治疗持续时间长的重要因素。此外，来那度胺口服给药途径方便，使得患者顺应性良好，也是该病例疗效良好的原因之一。
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参考文献
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