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【2021 ESMO-TAT】徐瑞华教授团队：CYH33-101研究结果令人鼓舞，高选择性PI3Kα抑制剂CYH33锋芒展露

2021年03月05日

来源：肿瘤资讯

整理：肿瘤资讯

当地时间3月1—2日，备受关注的2021年欧洲肿瘤内科学会靶向抗癌治疗大会（2021 ESMO-TAT）以线上形式如期举行。由上海海和药物研究开发股份有限公司与中国科学院上海药物所合作研发的高活性PI3Kα选择性抑制剂CYH33的Ⅰ期研究——CYH33-101入选口头报告，荣登国际舞台。该研究由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授牵头，魏小丽医生作为研究的第一作者在大会上进行口头报告。【肿瘤资讯】有幸邀请到魏小丽医生进行专访，基于研究者视角分享CYH33-101研究的初衷、数据与前景。

魏小丽

博士，主治医师

中山大学附属肿瘤医院内科
擅长消化道肿瘤的综合治疗、肿瘤新药临床研究
主持国家级及省级基金各1项
以共一/第一作者在JCO、Annals of Oncology、BJC、IJC等杂志发表多篇SCI论文

PI3Kα是肿瘤治疗关键靶点，低毒高效的PI3Kα抑制剂成临床迫切需求

魏小丽医生：众所周知，磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，其结构与功能各异。其中研究最为广泛的是Ⅰ型PI3K，其可分为ⅠA型和ⅠB型，ⅠA型PI3K与肿瘤的发生发展关系密切。根据催化亚基的不同，ⅠA型又分为PI3Kα、PI3Kβ与PI3Kδ三个亚型，编码PI3Kα的基因PIK3CA是乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌等多种肿瘤中的常见突变基因。因此，PI3Kα成为肿瘤治疗中极为重要的靶点。目前全球已有4款PI3K抑制剂上市，包括3款泛PI3K或PI3Kγ/δ抑制剂，仅1款PI3Kα抑制剂。泛PI3K抑制剂可作用于Ⅰ型PI3K的所有亚型，因而毒性大，临床进展缓慢。目前，中国尚无PI3Kα抑制剂上市，亟需研发中国自己的低毒高效药物，填补PI3Kα靶向治疗领域空白，因此在徐瑞华教授牵头下，我们中心积极开展了CYH33-101研究。

CYH33是我国自主研发的高度选择性PI3Kα抑制剂，在体外及动物模型中已显示出与靶点的高度亲和力及显著的抗肿瘤活性。CYH33-101是一项Ⅰa/Ⅰb期研究，作为国内首个PI3Kα抑制剂的新药临床试验，其评估了CYH33在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）特征和初步疗效；研究包括：①确定CYH33单药安全性、耐受性和最大耐受剂量（MTD）的Ⅰa期；②评价CYH33在携带PIK3CA基因热点突变的多种进展期实体瘤中初步疗效的Ⅰb期，旨在初步证实CYH33的临床价值。

CYH33药代优越、毒性可控，初步抗肿瘤活性令人鼓舞

魏小丽医生：在CYH33-101研究中，我们看到CYH33的药代动力学、安全性和初步抗肿瘤疗效是非常令人振奋的。截至2020年11月15日，CYH33-101研究共纳入39例患者，其中携带PIK3CA突变的患者18例，且大部分患者接受过二线及以上治疗。研究发现，CYH33多种剂量下吸收快，曲线下面积（AUC_0-24h）和最高血药浓度（C_max）具有量效关系，且半衰期支持每天一次口服。

在不良反应方面，CYH33毒性可控，最常见的任何级别治疗相关不良反应（TRAE）是高血糖（84.6%），其为PI3K抑制剂常见的靶向毒性，通常可控且可逆，使用降糖药物可有效控制；其他常见（≥20%）任意级别TRAE 包括食欲下降、恶心、腹泻、体重降低和呕吐。除高血糖外，其他3级TRAE发生率不高，无4或5级TRAE发生。

Ⅰa期研究中，进行了疗效评估的患者中，有18例携带PIK3CA突变的患者，1例卵巢透明细胞癌（OCCC）患者达到完全缓解（CR），至数据截止日，其最长治疗持续时间为51周，目前仍在治疗中，呈持续CR状态；4例患者达到部分缓解（PR），包括1例结直肠癌、1例乳腺癌、1例卵巢癌和1例胃癌患者；在PIK3CA突变的患者中ORR达到23.5%，11例患者评效为疾病稳定（SD）（图3）。该研究初步证实了CYH33是一种安全性良好、抗肿瘤活性非常有前景的选择性PI3Kα抑制剂。

CYH33头角崭露，应用前景看好

魏小丽医生：CYH33-101研究初步证实CYH33是一款高选择性PI3Kα抑制剂，具有良好的PK特性、安全性和体内抗肿瘤活性。CYH33的全身暴露量和剂量大致成正比，半衰期达20个小时，每天一次口服，给药方便，患者依从性好。此外，CYH33毒性可控，长期用药耐受性良好。在抗肿瘤活性方面，CYH33展现出良好的客观缓解率和疾病控制率，目前，在组治疗最长的一例患者缓解持续时间已经超过1年，实属不易。综合而言，CYH33的安全性和有效性令人满意。PI3Kα是肿瘤中常见且难治的靶点，目前国内尚无PI3Kα抑制药物，期待CYH33能够为此类患者提供更多治疗机会，为中国患者带来更多生存希望。

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徐瑞华教授及其团队

责任编辑：Jelly
排版编辑：哆哆