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JAMA子刊发文：黄河教授团队系统总结芦可替尼可有效治疗难治性慢性移植物抗宿主病

2021年02月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（HSCT）患者长期并发症、死亡以及生活质量受损的主要原因。即使采用标准预防措施，35%～70%受体仍会发生cGVHD。cGVHD一线治疗包括糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂，约一半的cGVHD皮质类固醇治疗无效，二线治疗的有效率30%～60%。因此，难治性（SR）-cGVHD迫切需要寻找新的治疗药物。浙江大学医学院附属第一医院黄河教授团队于2021年1月27日在JAMA子刊JAMA Network Open在线发表了《Evaluation of Ruxolitinib for Steroid-Refractory Chronic Graft-vs-Host Disease After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation》的论文^[1]，总结了芦可替尼治疗异基因HSCT后SR-cGVHD的疗效及安全性，旨在为SR-cGVHD治疗提供更多信息。

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一分钟看重点

芦可替尼治疗SR-cGVHD的最佳反应率为70.7%，完全缓解率为36.6%，患者在接受芦可替尼治疗后大多都开始减停激素或其他免疫抑制剂
单变量分析显示，有男性供者、移植前完全缓解、非重度cGVHD和皮肤型cGVHD的患者可能与获得更好的长期生存相关。

通讯作者黄河教授

浙江大学求是特聘教授、主任医师、博士生导师、973首席科学家，浙江省特级专家，全国优秀科技工作者

浙江大学医学院附属第一医院院长，党委副书记

浙江大学血液学研究所所长

浙江大学医学院附属第一医院血液学科带头人

通讯作者赵妍敏主任医师

主任医师，硕士生导师

浙江551人才计划医坛新秀
浙江省医学会血液学分会第十届青年委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会第二届青年委员会委员

第一作者吴恒薇

2018-2021 浙江大学医学院临床医学血液学硕士研究生

研究背景

临床前证据表明，通过药物抑制Janus激酶1/2（JAK1/J2）可预防GVHD，主要是阻断了干扰素-γ受体和白介素6受体信号通路。JAK1/2抑制不会削弱供体T细胞活性，仍能在体内保留供体T细胞的移植物抗白血病效应及其带来的获益，这些证据表明选择性JAK1/2抑制剂芦可替尼有潜力作为预防和治疗GVHD的药物。

一项在欧洲和美国进行的多中心回顾性研究首次明确了芦可替尼治疗SR-急性移植物抗宿主病（aGVHD）的可行性。此后，REACH-1研究进一步评估了芦可替尼治疗SR-aGVHD的疗效，结果显示第28天总的治疗缓解率（ORR）为54.9%。随后，黄河教授团队的一项研究^[2]表明芦可替尼联合其他药物可获得更高的ORRs。目前，由于缺乏可靠的前瞻性研究数据，SR-cGVHD仍无标准治疗，3期REACH-3研究对比芦可替尼与目前最好的SR-cGVHD治疗方法，初步结果已经在ASH公布，总体6个月缓解率在50%。

研究方法

这项单中心病例系列包括了2017年8月至2019年12月期间接受芦可替尼治疗的41例患者，均为异基因HSCT后SR-cGVHD。本研究旨在为SR-cGVHD提供芦可替尼治疗的中国临床数据，并衡量不同患者群体的获益和风险。主要研究目标包括评估治疗反应、与治疗反应相关的因素和不良反应。

研究结果

这项研究纳入41例（中位年龄31岁[17-56岁]，14例（34.1%）女性）接受芦可替尼治疗的患者，15例（36.6%）完全缓解，14例（34.1%）部分缓解，总缓解率为70.7%（29例；95%CI，56.2%～85.3%）（图1A）。肺部的累及或全相合的供者，总体反应率要低于没有肺部累及以及半相合移植的患者（图1B和1C）。与芦可替尼相关的主要不良事件包括血细胞减少和感染。中位随访14.9（1.4～32.5）个月，男性供体（P = 0.006）、移植前完全缓解（P = 0.02）、基线中度cGVHD（P = 0.02）和皮肤cGVHD（P = 0.001）患者的生存延长（图2）。

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图1. 41例SR-cGVHD患者经芦可替尼治疗后的反应

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图2. OS

讨论

既往研究表明，芦可替尼治疗难治性cGVHD的ORR为43.5%～100%，完全缓解率3.5%～13.0%，中位达到最佳治疗反应的时间为2～4周。这项研究中芦可替尼的ORR为70.7% （95% CI，56.2%～85.3%），完全缓解率为36.6%（95% CI，21.2%～52.0%），达到最佳治疗反应的中位时间为2.0个月，芦可替尼显示出治疗cGVHD的潜力。研究显示，无论是ORR还是达到缓解的时间，中度cGVHD且器官受累较少患者和重度cGVHD且多个脏器受累患者的治疗结果相似。重要的是，治疗疗效不受既往使用的二线药物以及诊断cGVHD到芦可替尼治疗时间的影响。以上结果表明，cGVHD使用芦可替尼治疗，不受cGVHD严重程度、受累器官数量、病程或既往药物治疗强度的影响。

这项研究的主要目的之一是发现与芦可替尼治疗反应相关的因素。统计结果显示，肺部cGVHD与治疗反应存在相关性，多因素分析显示cGVHD肺受累与较高治疗失败风险相关。这种联系的潜在机制尚未明确，但cGVHD带来的肺纤维化和标志性的肌成纤维细胞增生是由巨噬细胞、B细胞和其他细胞共同促成。cGVHD 3期模型发现3期cGVHD源于细胞外基质过度积累导致异常纤维化，例如白介素21（IL-21）通过JAK/信号转导子和转录激活因子3 （STAT3）通路促进B细胞向浆细胞分化，导致抗体分泌和沉积。作为JAK-STAT信号的抑制剂，芦可替尼能干扰T细胞激活和分化，并抑制巨噬细胞活性。但是当cGvHD进入不可逆的“第三阶段”时，进行性发展地异常基质沉积和纤维化过程会导致芦克替尼效果相对不佳。肺部cGVHD患者较其他类型cGVHD患者更易发生肺部感染（8/18[44.4%]和3/23[13.0%]；P = 0.04）。

这项研究中，单倍体组与匹配供体组患者的cGVHD基线，包括cGVHD严重程度、既往二线使用药物数量、cGVHD持续时间以及受累器官等无显著差异。有趣的是，单倍体HSCT患者较匹配供体HSCT患者有更高的ORR。虽然JAK能调节与cGVHD有关的全部免疫细胞的功能，但不同的治疗反应表明不同供体干细胞HSCT的cGVHD发病机制可能具有异质性。目前认为cGVHD是相当于自身免疫性疾病的一种独立疾病，很少有研究对不同供体的受体进行比较，因此cGVHD发病机制上的潜在差异仍有待探索。

单变量分析显示，有男性供者、移植前完全缓解、非重度cGVHD和皮肤型cGVHD的患者可能与获得更好的长期生存相关。接受男性外周血干细胞HSCT的患者发生较多皮肤cGVHD。

这项研究中23例患者出现感染，其中肺部感染11例，CMV DNA血症 5例，EBV DNA血症19例，脓毒血症2例，HBV活化1例。最新aGVHD的REACH-1 研究显示，芦可替尼治疗期间的感染事件约80.3%，其中CMV事件最常见（19.7%）。Zeiser等发现，SR-aGVHD中CMV事件的发生率高于SR-cGVHD（33.3%和14.6%），4/9例患者死于感染相关并发症，强调了对细菌、真菌和病毒预防的重要性。

REACH-1研究中，芦可替尼的血液学最常见不良反应是贫血（35.2%）、血小板减少（32.4%）和中性粒细胞减少（26.8%）。Zeiser的研究显示，5例SR-aGVHD患者在芦可替尼治疗过程中相较于cGVHD患者，更易发生全血细胞减少和严重血细胞减少。这项研究中血细胞减少的总发生率为14.6%，3-4级血细胞减少3例（7.3%），低于Zeiser的报道。

来自美国希望之城（City of Hope）综合癌症中心血液科/造血细胞移植中心的Joseph Alvarnas教授为该文撰写了评论^[3]

Joseph Alvarnas教授

Vice President Government Affairs;

Senior Medical Director, Employer Strategy;

Clinical Professor Department of Hematology/Hematopoietic Cell Transplantation;

Director of Medical Quality CIRM Alpha Clinic

Joseph Alvarnas教授表示，该研究对于SR-cGVHD治疗取得的进展是值得肯定的，为cGVHD的治疗再次向前迈出充满希望的一步。更值得注意的是，中国采用的是ATG体系下的半相合移植模式，所有半相合移植均没有使用PTCy，出现严重的激素难治的cGVHD后，芦可替尼疗效依然良好。同时，Joseph Alvarnas教授也提出了cGVHD的未来管理方向，即cGVHD患者需要由一个有经验的团队进行多学科管理，包括对疼痛的管理、感染监测、康复训练等。通过有效整合临床证据，包括干预性使用芦可替尼，促使cGVHD的治疗进入多学科护理服务模式，我们可以逐步为这些患者提供一套更有效、以患者为中心的治疗方案。

参考文献

[1] Wu H, Shi J, Luo Y, et al. Evaluation of Ruxolitinib for Steroid-Refractory Chronic Graft-vs-Host Disease After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. JAMA Netw Open. 2021；4（1）: e2034750. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.34750

[2] Zhao Y, Wu H, Shi J, Luo Y, Li X, Lan J, Ni W, Lu Y, Chen L, Tan Y, Lai X, Yu J, Huang H*.Ruxolitinib combined with etanercept induce a rapid response to corticosteroid-refractory severe acute graft vs host disease after allogeneic stem cell transplantation: Results of a multi-center prospective study. Am J Hematol, 2020 Sep;95(9):1075-1084.

[3] Alvarnas JC. Ruxolitinib for the Treatment of Steroid-Refractory Chronic Graft-vs-Host Disease—Another Hopeful Step Forward. JAMA Network Open.2021;4(1):e2035719.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Raffle

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