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【JCO】贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇一线治疗晚期黏膜黑色素瘤可显著改善PFS和OS

2021年02月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

黏膜黑色素瘤（MM）是非常特殊的一种黑色素瘤亚型，预后极差，目前没有标准的治疗方案。在中国，它占所有黑色素瘤的20%~25%，因此，新的有效治疗方案会给患者带来很大益处。近日，由北京大学肿瘤医院郭军教授牵头，鄢谢桥和盛锡楠教授作为共同第一作者开展了一项随机II期研究结果发表于J Clin Oncol杂志上，研究证实了贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇一线治疗晚期黏膜黑色素瘤（MM）的疗效和安全性。

研究背景

黏膜黑色素瘤（MM）在白种人中极为罕见，约占所有黑色素瘤的1.3%。但在中国，它是第二常见的黑色素瘤亚型，占所有黑色素瘤的20%~25%。相比皮肤黑色素瘤，MM的侵袭性更强，预后更差。过去10年中，随着靶向治疗、免疫治疗的迅速发展，部分类型黑色素瘤的治疗现状发生改变，但MM的系统治疗进展较缓慢。部分回顾性研究和亚组分析结果表明，化疗可使部分患者获益明显。血管内皮生长因子（VEGF）在MM中高表达，并在疾病进展中发挥重要作用，已成为潜在的重要靶点。贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，可选择性地与VEGF结合，在治疗黑色素瘤的联合方案中显示出良好的临床疗效。既往BEAM研究的MM亚组分析显示，贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇（CPB组）的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为7.2个月和未达到，卡铂+紫杉醇（CP组）的PFS和OS分别为5.0个月和8.6个月。这项研究表明，CP方案基础上联合VEGF抑制剂贝伐珠单抗用于转移性MM可能改善疗效。基于此，开展了本研究。

研究方法

本试验为一项随机、开放标签、多中心、随机对照II期研究，研究纳入了≥18岁、病理组织学证实为不可切除的III~IV期、ECOG PS 0~1分的MM患者。患者按2:1的比例随机分配至卡铂+紫杉醇（175mg/m²）Q4W联合贝伐珠单抗（5mg/kg，Q2W)（CPB）组和卡铂+紫杉醇（175mg/m²）Q4W（CP）组接受治疗，直至疾病进展，发生不可耐受的不良反应（AEs）、死亡或退出研究。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存率（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

研究结果

患者基线特征

2014年4月20日至2017年2月30日，研究纳入114例经病理组织学证实为不可切除的III~IV期MM患者，CPB组76例，CP组38例。大多数患者为女性（62.3%），75.4%的患者基线中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）为4，64.9%的患者基线乳酸脱氢酶（LDH）水平正常。

疗效

截至2019年3月31日，CP组和CPB组中位随访时间分别为44.5个月和45.2个月。CPB组较CP组显著改善PFS，降低疾病进展风险约53.9%（HR=0.461；95%CI，0.306~0.695；P＜0.001）。CPB组和CP组的中位PFS分别为4.8个月（95%CI，3.6~6.0个月）和3.0个月（1.7~4.3个月）（图1）。

CPB组中位OS为13.6个月（95%CI，11.6~15.7），CP组为9.0个月（95%CI，7.3~10.6），CP方案基础上联合贝伐珠单抗可显著降低死亡风险38.9%（HR=0.611，95%CI，0.407~0.917；P=0.017）（图1）。

图1 CPB和CP组Kaplan-Meier曲线（A）PFS （B）OS

在LDH水平正常和升高亚组中，CPB组较CP组可分别降低疾病进展风险53.7%（HR=0.463；95%CI，0.277~0.774）和66.1%（HR=0.339；95%CI，0.164~0.702；P=0.004），均观察到PFS获益。在LDH升高亚组中，CPB组较CP组显著改善OS（HR=0.329；95%CI，0.149~0.726；P=0.006）（图2）。

图2 CPB和CP组LDH升高亚组Kaplan-Meier曲线（C）PFS （D）OS

在中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）升高亚组中，CPB组较CP组可改善PFS（HR=0.380；95%CI，0.158~0.923；P=0.033）。

图3 CPB和CP组NLR升高亚组Kaplan-Meier曲线（A）PFS （B）OS

CPB组和CP组两组的ORR无显著差异（P=0.384），疾病控制率（DCR）方面，CP组（(34.2%，13/38）较CPB组（65.8%，50/76）显著更低（P=0.001）（表1）。

表1 CPB和CP组PFS、OS、ORR、DCR数据

安全性

研究结果显示，不良反应（AEs）一般为轻度至中度，通过停药或支持治疗AEs可控。无治疗相关死亡事件发生。CPB组和CP组之间3-4级AEs发生率无显著差异。与CP组相比，CPB组未发现新的安全信号。两组中，3级或更严重中性粒细胞减少为最常见AE（表2）。

表2 CPB和CP组安全性数据

讨论

贝伐珠单抗常规推荐剂量为15mg/kg Q3W或10mg/kg Q2W，在其他实体瘤中有研究显示，贝伐珠单抗10mg/kg Q2W与贝伐珠单抗5mg/kg Q2W联合化疗具有相似的抗肿瘤活性和不良反应（AEs），因此本研究中采用贝伐珠单抗5mg/kg。在不同瘤种用药方案中，紫杉醇常规给药频率为QW或Q3W，但常与神经病变、关节疼痛和骨髓抑制高发生率相关。为提高患者耐受性，开展了低剂量给药和间歇给药诸多探索，考虑到用药便利性和耐受性，本研究采用卡铂+紫杉醇（175mg/m²）Q4W。但不同给药剂量对疗效的影响尚不明确，需开展III期对照研究进一步证实剂量调整新方案的疗效。

黏膜黑色素瘤具有独特的分子特征，BRAF V600和C-KIT突变率相对较低，分别为6%和13%，很少患者可获得合理的靶向治疗，且目前尚无BRAFi和MEKi联合治疗MM的数据报道。不同于靶向治疗，无论患者的肿瘤突变状态如何，贝伐珠单抗的抗血管生成作用可能是很多患者获益。

这是目前首个评估卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗一线治疗MM疗效和安全性的随机对照研究，研究证实了卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗（CPB）一线治疗MM可显著改善患者的PFS和OS，且中位PFS较预设值更高，未发生新的安全信号。有必要开展III期临床研究（NCT02023710）进一步验证其获益性。

参考文献

Yan XQ, Sheng XN, Chi ZH, et al. Randomized Phase II Study of Bevacizumab in Combination With Carboplatin Plus Paclitaxel in Patients With Previously Untreated Advanced Mucosal Melanoma. J Clin Oncol. 2021 Jan 14:JCO2000902.

责任编辑：Marie
排版编辑：Marie

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