2021年1月28日~31日，世界肺癌大会（WCLC）以全球虚拟会议的形式拉开帷幕。继2020年欧洲肿瘤内科学年会（ESMO）上公布ASCEND-8研究亚洲亚组的惊艳数据后，塞瑞替尼再次荣登世界肺癌学术大会舞台，在WCLC上更新了ASCEND-8研究疗效分析集一线疗效的最终分析。【肿瘤资讯】第一时间邀请到中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授，为我们分享和解读此次ASCEND-8研究更新结果，并聚焦塞瑞替尼对于包括中国患者在内的亚洲人群的疗效和安全性等热点问题。
中国医学科学院肿瘤医院副主任医师，肿瘤学博士，北京协和医学院硕士研究生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国抗癌协会肺癌专委会青委 副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会 副主任委员，内科学组副组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青年委员
中国抗癌协会肿瘤综合治疗专委会青年委员
中国医促会控烟和肺癌防治专委会委员
国家自然科学基金评审专家
ASCEND-8全球数据更新，中位随访时间长达38个月
ASCEND-8研究为随机交叉食物效应研究，旨在探索塞瑞替尼随餐给药减量方案450mg/d随餐、600mg/d随餐对比750mg空腹的安全性及有效性。（图1）
图1. ASCEND-8研究设计
至2020年3月6日研究结束时，全分析集共包括306名经治和初治的患者，其中疗效分析包括198名初治患者（450mg随餐组，n=73；600mg随餐组，n=51；750mg空腹组，n=74）。本次WCLC公布的是意向治疗（ITT）人群中位随访37.65个月后的长期疗效和安全性更新数据[1]。
疗效数据：塞瑞替尼450mg随餐服用为半数以上患者带来超过3年的持续缓解
三组经研究者评估的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均较高，其中450mg随餐组的ORR达到75.3%，DCR为94.5%；750mg空腹组的ORR为78.4%，DCR为93.2%（表1）。450mg随餐组和750mg空腹组的ORR和DCR相似，但是450mg随餐组的缓解持续时间（DoR）更长，两组分别是未达到和25个月。从DoR曲线可以看到，450mg随餐组半数以上的患者在服药3年后依旧持续缓解，提示患者可获得更持久、更显著的临床获益（图2）。
表1. 各治疗组经研究者评估的最佳总体缓解
图2. 研究者评估的DoR
疗效数据：药物减量无惧脑转，450mg随餐组在基线有脑转移患者中获得更高的缓解率和疾病控制率
塞瑞替尼从获批初始的750mg空腹调整成现在的推荐剂量450mg随餐服用。在临床上备受关注的脑转移方面，从这次更新的ASCEND-8数据来看，在基线无脑转移的患者中，450mg随餐组和750mg空腹组的ORR和DCR相当（ORR：79.6% vs 84.9%；DCR：89.8% vs 96.2%）。而在基线就有脑转移患者在接受塞瑞替尼450mg随餐组和750mg空腹组中基线脑转移患者的ORR分别是75.0%和52.4%，DCR分别是91.7%和76.2%。对于基线有脑转移患者，450mg随餐方案和750mg空腹方案同样获得较好缓解，而且450mg随餐组在数值上有更好的趋势。这一数据间接证明，塞瑞替尼降低剂量强度改善服用模式后，并没有影响对脑部的疗效。
图3. 基线有或无脑转移患者的ORR和DCR
安全性数据：450mg随餐组中位相对剂量强度更高，并有效降低胃肠道反应
450mg随餐组的中位相对剂量强度比750mg空腹组更高，两组分别是98.44%和82.13%。中位暴露时间方面，450mg随餐组和750mg空腹组分别是80.86周和76.71周。
表2. 药物暴露时间和相对剂量强度
安全性方面，450mg随餐组和750mg空腹组的3~4级治疗相关不良反应（TRAE）发生率分别是42.6%和50.9%，3级以上药物相关严重不良事件（SAE）发生率分别是5.6%和10.0%。因AE导致剂量调整或药物中断发生率分别是56.5%和77.3%。此外，两组中450mg随餐组特殊关注的胃肠道AE发生率明显更低，3~4级腹泻发生率分别是0.9%和10.9%，3~4级恶心发生率分别是0和7.3%，3~4级呕吐发生率分别是0.9%和4.5%。总体而言，450mg随餐组的胃肠道毒性发生率和严重程度都更低。塞瑞替尼450mg随餐剂量方式的获益风险比良好，支持此剂量作为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的推荐剂量。
回顾亚洲亚组疗效及安全性数据：塞瑞替尼一线治疗三年OS率高达93%，安全性数据与ITT人群一致
聚焦亚洲亚组数据，将有助于进一步指导中国ALK阳性晚期NSCLC的临床实践。ASCEND-8研究入组的306名患者中，37%为包括中国台湾患者在内的亚洲人群[2]。同样截至2020年3月6日，74名初治的亚洲患者构成了亚洲亚组（450mg随餐组，n=29；600mg随餐组，n=19；750mg空腹组，n=26）。基线时，450mg随餐组比750mg空腹组有更多的脑转移患者（44.8% vs 26.9%）。
亚洲亚组患者中，三组的中位总生存（OS）均未达到，450mg随餐组的1年、2年和3年OS率更佳。450mg随餐组和750mg空腹组的3年OS率分别是93.1% vs 70.9%（图4）。也就是说在450mg随餐组，超过90%的患者生存可能超过三年。
图4. 亚洲亚组的OS曲线
亚洲亚组中，450mg随餐组、600mg随餐组和750mg空腹组经独立评审委员会（BIRC）评估的中位无进展生存（PFS）分别为不可估计（NE）、21.9个月和8.2个月。450mg随餐组的12个月、24个月、36个月PFS率数值上均更高，450mg随餐组和750mg空腹组的12个月PFS率分别是85.8% vs 42.3%，24个月PFS率分别是58.9% vs 22.0%，36个月PFS率分别是58.9% vs 0（图5）。
图5. 亚洲亚组的PFS曲线
亚洲亚组中，基于BIRC评估的ORR和DCR与总体初治人群相当。450mg随餐组的ORR和DCR在数值上均高于750mg空腹组，两组的ORR分别是82.8%和76.9%，DCR分别是96.6%和88.5%。450mg随餐组的反应同样更为持续，两组的中位DoR分别是NE和13.2个月，450mg随餐组的3年DoR率为68.2%。
450mg随餐组与750mg空腹组患者中位相对剂量强度分别为96.73%和85.82%，两组的中位治疗暴露时间分别是96.14周和82.21周。安全性方面，和750mg空腹组相比，450mg随餐组可显著降低胃肠道AE发生率。450mg随餐组和750mg空腹组的胃肠道AE发生率分别是82.8%和96.2%，两组中各有1名（3.4%）和2名（7.7%）患者发生3~4级胃肠道AE。
总体而言，相较于750mg空腹方案，450mg随餐方案在ITT人群和亚洲人群中均表现出“减量增效更安全”。疗效方面，亚洲人群450mg随餐组的ORR在数值上比ITT人群450mg随餐组相当（亚洲人群 vs ITT人群：82.8% vs 75.3%），从DoR曲线来看亚洲人群的反应也较ITT人群更为持久；药物暴露方面，亚洲人群的中位相对剂量强度与ITT人群相当（亚洲人群 vs ITT人群：96.73% vs 98.44%），而中位暴露时间延长超过15周（亚洲人群 vs ITT人群：96.14周 vs 80.86周），安全性和ITT人群相似，胃肠道AE均得到显著改善。
塞瑞替尼一线适应证纳入国家医保，持续为ALK阳性患者保驾护航
基于ASCEND系列研究的优异数据，塞瑞替尼继2018年获批ALK阳性晚期NSCLC二线治疗适应证后，2020年5月28日，塞瑞替尼450mg随餐口服单药用于ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC一线治疗适应证在国内获批。近日，国家医保局公布新一批纳入医保目录的抗肿瘤药物，塞瑞替尼的一线治疗和二线治疗适应证均顺利通过国家医保谈判，正式纳入2020年国家医保目录。凭借确切的疗效和良好的耐受性，以及价格降低、医保覆盖后为患者降低的经济负担，塞瑞替尼将继续为ALK阳性晚期NSCLC患者带来切实获益，成为此类患者的最佳治疗选择之一。
1. Byoung Chul Cho, Dong-Wan Kim, Scott Laurie, et al. Efficacy and Safety of Ceritinib 450-mg Fed vs 750-mg Fasted in Patients With ALK+ NSCLC: Final Report of the ASCEND-8 Study. 2020 WCLC Abs P84.05.
2. Byoung Chul Cho, Dong-Wan Kim, Ullas Batra, et al. Efficacy and safety of ceritinib 450 mg-fed vs 750 mg-fasted in Asian patients (pts) with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) in the ASCEND-8 trial. 2020 ESMO Abs 1348P.
MCC号ZYK2201829有效期2023-01-12，资料过期，视同作废。
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