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张苏展教授：等效优质，经济可及，安可达为中国晚期结直肠癌患者带来福音

2021年01月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为抗肿瘤血管生成的经典靶向药物之一，贝伐珠单抗被应用于多种恶性肿瘤的治疗，在转移性结直肠癌的全程管理中亦扮演着重要角色。2019年12月，齐鲁制药有限公司研制的安可达^®获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为国内获批的首个贝伐珠单抗生物类似药，用于晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌患者的治疗。自上市至今，安可达^®已覆盖10万余名患者，展现了良好的整体疗效与安全性。在安可达^®上市一周年之际，【肿瘤资讯】特别邀请到浙江大学医学院附属第二医院的张苏展教授就贝伐珠单抗在晚期结直肠癌中的重要地位、生物类似药的药物特性以及安可达^®的上市后表现进行深度分享。

张苏展

教授、主任医师、博士生导师

浙江大学肿瘤中心主任

国际大学结直肠外科协会(IUSCR)区域主席
中国临床肿瘤协会（CSCO）结直肠癌专家委员会主任委员

中国抗癌协会常务理事
全国大肠癌专业委员会前任主任委员
中华医学会肿瘤分会常委
国家卫计委结直肠癌早诊早治专家组组长

贝伐珠单抗：晚期结直肠癌全程管理中的“重要角色”

张苏展教授：结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，在中国的发病率不断上升。早期结直肠癌可通过手术治愈，而晚期患者则主要通过药物进行治疗。化疗联合靶向治疗在晚期结直肠癌中的疗效确切，已经成为不可手术晚期结直肠癌的标准治疗方案。

作为结直肠癌治疗中非常重要的靶向药物，贝伐珠单抗具有三大特点：

第一，贝伐珠单抗对患者的基因表达没有要求。无论是RAS突变，还是BRAF突变，其作用广泛且应用方便，因而国内外各大指南均将贝伐珠单抗作为晚期结直肠癌一线治疗首选。

第二，贝伐珠单抗可以进行跨线治疗。在结直肠癌的全线治疗中，如果疾病出现进展，化疗药物需要进行更换，但贝伐珠单抗仍可以持续应用，我们称之为跨线治疗。对于RAS野生型左半结直肠癌，通常会推荐使用另一个靶向药物西妥昔单抗，而在其耐药后，贝伐珠单抗仍可以继续进行治疗产生疗效。

第三，贝伐珠单抗可用于晚期结直肠癌的转化治疗。转化治疗通常是指早先无法手术的患者，通过一定的药物治疗缩小病灶，转变为可以手术治疗的晚期结直肠癌。目前转化治疗较为常用的方案是三药化疗±靶向药物，而靶向药物中数据较多的则是贝伐珠单抗。TRIBE研究和TRIBE-2研究结果显示，三药化疗联合贝伐珠单抗可明显改善结直肠癌患者的预后。因而，无论是在晚期结直肠癌的一线治疗、跨线治疗或西妥昔单抗治疗失败患者的治疗，抑或转化治疗中，贝伐珠单抗均发挥着重要作用。

生物类似药：适应证外推合理且严格

张苏展教授：作为世界上人口最多的国家，若单纯依靠国外的药物供给，一是国家经济不允许，二是无法保障国内14亿人口的疾病治疗与生命健康。在我国现行经济发展形势下，国内生物制药领域相对西方一些发达国家仍存在一定差距，因而仿制药是国家实现药物自给的一个非常重要的途径。

仿制药主要分为两大类，一类是化学仿制药，另一类为生物类似药。化学仿制药绝大部分由化学合成，对生产工艺进行严格控制则比较容易达到质量标准，因而国家只对其生物等效性进行要求，不一定要进行临床试验。但生物类似药较化学仿制药却有些不一样，其通常由细胞或细菌产生，生物蛋白结构复杂，即便有时氨基酸序列相同，但蛋白质在折叠过程中也会产生一些差异。国内生物类似药的发展历史相对较新，在2019年前，我国尚无真正的大分子生物类似药上市。当然，小分子生物类似药，如胰岛素除外。

鉴于国内庞大的患者需求，早在2015年国家药监部门便出台了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，对生物类似药的审批提出了明确的指导。其中生物类似药与化学仿制药最大的区别是，生物类似药不仅要通过生物等效性试验、与原研药具有高度同源性，还需要进行临床试验，以保证临床疗效和安全性与参照药高度相似；此外，生物类似药还存在适应证外推政策。

所谓适应证外推，是指当一个药物拥有多种适应证时，如果进行了一个适应证的临床比对性试验，证实其完全等效，则在药监部门批准其上市后，可参照原研药应用于获批适应证的其他适应证。当然，具体哪一个适应证获批则需要通过临床试验单位、厂家和国家药监局三方面共同商量决定其最适合的病种。

我个人认为生物类似药适应证外推是完全合理的，其既考虑到生物类似药与化学仿制药有区别，需要做临床试验，同时也考虑到药物在临床上非常成熟的使用经验和良好的治疗效果，因而是合理的，也是符合要求的。同时，适应证外推也是目前西方发达国家普遍采用的一个原则。欧美等国家也是基于药物经济学等方面的考虑才提出生物类似药，也非常笃定生物类似药的上市可极大缓解其国内的用药压力。在生物类似药审批上市时也采用了与我国基本相同的适应证外推原则。例如，贝伐珠单抗生物类似药通过等效性验证获批肺癌适应证后，可考虑推广至结直肠癌、卵巢癌治疗等其他适应证。

当然，药监部门对于生物类似药适应证外推要求很严格，首先会评估其所选择的临床试验模型是否敏感；其二，其药物作用机制与相关受体是否完全相同；其三，对其安全性和免疫原性进行充分的表征，免疫原性是生物类似物用药一段时间后需要严密观察的指标；其四是疗效是否相同。如果两者作用机制不一样，或给药方式不一样，都不适合适应证外推，而需要单独进行另外的临床试验。

安可达^®上市一周年：安全有效，经济可及，福泽更多结直肠癌患者

张苏展教授：齐鲁制药的安可达^®是我国抗肿瘤领域第一个获批的贝伐珠单抗生物类似药，其上市一周年的表现具有以下两方面重要意义。

第一，安可达^®的上市对我国生物类似药的审批具有非常重大的指导意义。对于这款新药的审批是一个全新的领域，需要临床单位、厂家和药监部门三方共同合作，寻找一条比较适合中国的生物类似药审批途径。而安可达^®的上市为三方合作摸索出了一条安全、有效、可行的途径。安可达^®上市以后，中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会也曾先后组织过几次针对其安全性和有效性的研讨会。由于当时安可达^®上市时选择肺癌作为适应证进行临床试验，通过QL1101-002研究证实了其与原研药在疗效、安全性和免疫原性等方面具有临床等效性，结直肠癌是其适应证外推的结果。在研讨会中，医生集体反映安可达^®的疗效、安全性等方面与原研药基本没有区别；在研究者发起的真实世界研究中，单纯就适应证而言，两组表现也基本一致。

第二，安可达^®作为我国第一款贝伐珠单抗生物生物类似药，极大促进了贝伐珠单抗的可及性和经济性，为晚期结直肠癌患者延长生存带来了明显的获益。在国家癌症防治三年行动计划中，我国恶性肿瘤5年生存率需从40%提高到43%，每年提升1个百分点，虽然远低于国家GDP的发展速度，但其实很难实现，而抗肿瘤生物类似药的出现将为我国恶性肿瘤5年生存率的提高起到极大的推动作用！

责任编辑：Jelly
排版编辑：Peter

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安可达，这个名字起的非常好！