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【专家采访】徐瑞华教授：从临床研究到临床实践，特瑞普利单抗登顶JCO，国产PD-1药物正全面改写鼻咽癌治疗格局，引领鼻咽癌走向全新免疫治疗时代

2021年01月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

中国是全球鼻咽癌患者最多的国家。虽然早期鼻咽癌治疗效果尚可，但复发转移性鼻咽癌的整体预后不佳，铂类为基础的化疗失败后缺乏有效的治疗手段。近期，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授主导的全球规模最大的针对标准化疗失败的复发/转移性鼻咽癌单药免疫治疗前瞻性研究（POLARIS-02研究）的最终研究结果全文在全球顶尖肿瘤学术期刊JCO杂志刊登，代表着免疫治疗在晚期鼻咽癌的治疗中取得重大突破。同时，另外一项由徐瑞华教授牵头的前瞻性、多中心、评价特瑞普利单抗联合标准化疗一线治疗复发转移性鼻咽癌的Jupiter-02研究进入尾声。为此，【肿瘤资讯】特别邀请到中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华院长分别就这两项研究分享其独到见解，并展望鼻咽癌免疫治疗的未来。

徐瑞华

教授，博士生导师

南粤百杰、入选国家百千万人才工程
中山大学肿瘤防治中心院长、所长、结直肠癌内科首席专家
华南肿瘤学国家重点实验室主任，国家新药（抗肿瘤药物）临床试验中心主任，国务院政府特殊津贴专家，南粤百杰。
教育部科技委生物与医学学部委员
中国抗癌协会副理事长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
中国医药生物技术协会副理事长
广东省抗癌协会理事长
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专业委员会主任委员
《Cancer Communications》主编
国家食品药品监督管理局（CFDA）药物审评咨询专家

中国鼻咽癌疾病负担重，晚期患者诊治道路长且远

徐瑞华教授：鼻咽癌是一个具有地方特色的疾病。在全球范围内，鼻咽癌（NPC）的发病相对稳定，超过50%的鼻咽癌发生在中国，且主要集中在华南地区，尤其广东地带。作为承担国家肿瘤防治重任，在中国尤其华南地区及港澳台的肿瘤防治发挥龙头作用的诊疗基地，我们中山大学附属肿瘤医院每年接诊来自全国甚至海外的大量鼻咽癌患者，在预防、诊断和治疗方面进一步攻克鼻咽癌是我们的重中之重和责任担当。近几年随着放疗技术的进步和放化疗综合治疗的应用，早期鼻咽癌总体5年生存率达到80%以上，但复发和远处转移仍是治疗失败的主要原因。初诊转移或局部晚期治疗后转移复发的患者的治疗仍然是当前面临的挑战。复发/转移NPC治疗仍以化疗为主，铂类、吉西他滨、紫杉类等化疗失败后的患者目前缺乏足够的治疗选择，寻找新的高效、低毒的治疗手段成为NPC研究领域的迫切任务。

POLARIS-02研究亮点纷呈，临床效果及生物标志物探索启发良多

徐瑞华教授：晚期鼻咽癌一线治疗标准方案是以铂类为基础的化疗，但二线及三线治疗尚无标准方案，免疫治疗有望成为突破点。

JS001（特瑞普利单抗）I期临床剂量递增研究确定了特瑞普利单抗的安全有效剂量，并观察到包括鼻咽癌、食管癌等在内的有效病例。君实生物紧接着发起了一项评估JS001治疗晚期胃腺癌、食管鳞癌、鼻咽癌和头颈部鳞癌的多队列Ib/II期临床研究。鼻咽癌队列即POLARIS-02研究是一项多中心、开放标签的II期注册研究，也是迄今为止全球范围内已完成的最大规模的针对一线标准治疗失败的复发转移性鼻咽癌的免疫检查点抑制剂单药治疗的临床研究。

研究共纳入了来自17个中心的190例鼻咽癌患者，结果显示特瑞普利单抗在标准治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者中表现出了很好的抗肿瘤活性，总体有效率达20.5%，总生存达到17.4月，严格审核有92例患者符合国家药品监督管理局（NMPA）严格定义的三线及以上治疗的晚期复发转移性鼻咽癌患者，针对这些反复治疗失败难治性鼻咽癌患者特瑞普利单抗单药治疗的 ORR仍然达到23.9%，mDOR长达21.5个月， mOS为15.1月。与传统的治疗相比，特瑞普利单抗单药治疗具有可管理的安全性、持久的临床反应和优越的生存获益，研究结果支持特瑞普利单抗在三线治疗的应用，君实生物以此向CDE递交了鼻咽癌三线治疗适应症申请。免疫治疗的精准实施是免疫治疗时代的挑战和关注重点。免疫治疗的基础、转化研究的不断深入可以为基于基因/标志物富集的精准免疫治疗提供新方向和新依据。我们研究团队在本研究设计之初已考虑到探索生物标记物以进一步筛选免疫治疗有效人群。研究开展过程中，我们收集了入组患者的血标本和肿瘤组织标本，从临床病理特征、血浆EBV-DNA滴度基线值及治疗期间动态变化、肿瘤组织PD-L1表达（肿瘤细胞和免疫细胞）、肿瘤突变负荷（TMB）值和基于全外显子组测序结果的基因改变等多角度探索免疫治疗效预测因素，期待为鼻咽癌精准免疫提供新视角。

本研究发现基线EBV滴度<10000 IU/mL的患者的ORR数值高于EBV滴度≥10000 IU/mL的患者（54.5% vs 39.5%，P =0.088）。值得注意的是，应答患者（CR或PR）从基线检查到第28天的EBV滴度下降比病情稳定或病情进展的患者更显著。此外，第28天下降≥50%的患者的ORR明显好于降幅<50%的患者（ORR 48.3%对5.7%，p=0.0001）。结果支持血浆EBV DNA滴度降低与免疫治疗后疾病改善呈正相关。提示血浆EBV-DNA滴度变化可作为鼻咽癌单药免疫治疗临床疗效的预测指标。

本研究评估了肿瘤细胞和免疫细胞PD-L1的表达情况及其对免疫治疗疗效的预测价值。，观察到肿瘤细胞PD-L1阳性患者的ORR数值高于PD-L1阴性患者（27.1% vs 19.4%），但无统计学意义。使用SP142试剂盒对免疫细胞表面的PD-L1染色，也未发现PD-L1的表达与临床疗效明显的关联性。结果提示由于PD-L1在鼻咽癌表达具有高度异质性，可能限制了其作为一种可靠的生物标志物的价值。

另外，本研究还对肿瘤组织的TMB值和基因组分子标志物进行了检测，结果显示疗效差异与TMB的高低没有显著关联，但11q13区基因扩增可能导致免疫治疗抵抗，需要进一步探索。

免疫治疗进军鼻咽癌一线治疗，并正在改变全球格局

徐瑞华教授：Jupiter 02是特瑞普利单抗一线治疗复发／转移鼻咽癌的III期临床研究，入组289例，是全球最大样本量的鼻咽癌多中心III期临床研究。研究对比了特瑞普利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗的疗效和安全性差异。目前，独立数据评审委员会（IDMC）会议已经审核了中期数据，免疫治疗组的PFS优效统计学差异已经达到，但数据尚未公布，因此其可以定义为阳性结果。特瑞普利单抗作为中国创新型药企生产的药物，通过全球多中心临床研究定义全新的鼻咽癌一线治疗方案，并且正逐步成为全球鼻咽癌患者一线治疗标准，其意义非常重大。

立足中国，造福世界，中国创新型药企应尽快走向世界前列

徐瑞华教授：中国生物制药企业近年来有了长足的进步，大量中国原创新药的临床数据不断在国际学术会议和知名杂志期刊上唱响中国的声音。君实生物作为国内创新性最强的生物制药公司之一，在原研药的开发上面发挥着重要的推动作用。刚才所述的特瑞普利单抗相关研究都得到了国际同行的高度认可，也在多个国际学术会议上进行了口头报告和JCO等期刊进行了发表。当然，中国创新型药企并不满足于此，比如特瑞普利单抗，不仅仅满足于临床疗效的结果，还向解决PD-1单抗在临床如何筛选合适的患者等一系列转化医学方面问题进行了创新。对于君实生物，全国医生同道给予了厚望，其作为一家具有国际视野、严谨和创新的制药企业，相信未来能够为肿瘤患者提供更好的治疗手段，并进一步推动肿瘤事业的发展。同时，我们也真诚的期待像君实生物等一系列国内创新型生物制药企业能够尽快走向国际和世界，逐步弥补与西方发达国家的差距，甚至未来能够引领一些药物的开发，真正让中国创新走在世界前列。

责任编辑：Jo
排版编辑：Myrna