免疫治疗的出现改变了肿瘤的临床实践，已经成为手术、放疗、化疗、靶向治疗之外的另一重要手段。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在恶性肿瘤治疗中取得了突破性进展，为患者带来了生存获益，改变了恶性肿瘤的治疗格局，在恶性肿瘤的综合治疗中所占比重越来越大。但是，免疫检查点抑制剂的应答模式多样，包括假进展、超进展，如何有效识别不同的应答模式及应对免疫治疗耐药是目前免疫治疗的关键。
假进展(pseudoprogression)
目前尚无明确定义，通常描述为由治疗反应引起的肿瘤增大而非真的疾病进展。因此，假进展可能表现为影像证实的暂时的肿瘤体积增大，新病灶的产生，或者两者皆有，常无临床症状的恶化，继续治疗获得疾病稳定及有效应答。可发生治疗的12周内，称为早期假进展，也可发生在12周以上，称为晚期假进展。这种现象的产生主要是由于肿瘤中免疫治疗引起炎症细胞浸润，或者治疗引起的水肿、坏死所致。
目前，影像学是区分假性进展与真性进展的一种潜在手段，在黑色素瘤中进行的1项小样本回顾性研究显示，假性进展患者PETCT的显像剂组织摄取较低，而真性进展患者摄取更高，提示PET/CT可能是识别假性进展的有效手段。选择特异性识别免疫细胞表达受体（例如CTLA-4, PD-1, PD-L1和CD3）的显像剂将是免疫影像学的一种有前景的方式（图1）。此外，采用液态活检动态监测KRAS突变的染色体不稳定性的改变以及ctDNA的量化也是一种新兴的有效方法，且被证实降低了假性进展的发生。但是，以上方法尚未得到大型前瞻性研究的证实。
图1：肿瘤治疗前、假进展、超进展的模式
由于免疫治疗的特殊应答模式，当前的实体瘤RECIST评价标准不能满足临床需求，不能很好的区分假性进展和真性进展。基于此，iRECIST应运而生，在RECIST基础上引入iUPD和iUCD的概念，意指免疫治疗患者首次评价进展的患者定义为免疫未确认进展（iUPD，immune unconfrmed progressive disease)，继续治疗，下次评价仍为PD患者定义为免疫确认进展（iCPD，immune confrmed progressive disease）。如果治疗过程中曾出现iCR，iPR或iSD，在后续治疗过程中出现PD时，仍要定义为iUPD，并等待下次评价。这种调整增加了免疫治疗非典型应答模式的（首次评价为假性进展，后确认为真性应答）识别，能够有效避免由于假性进展导致的免疫治疗提前终止，降低临床获益。
值得注意的一点是，假进展的患者的临床结局明显优于真进展患者，但相比典型应答反应疗效更差。
离散反应（dissociated response）
离散反应是免疫治疗非典型应答模式的另一种表现，定义为肿瘤缓解与进展在同一肿瘤患者中同时存在，这种现象是肿瘤的异质性产生的，在化疗和靶向治疗中亦常出现。一项回顾性分析显示，在160例晚期经PD-1/PDL1抑制剂治疗的NSCLC患者中，8%的患者出现了假性进展，另有12%的患者出现了离散反应。且发现非典型应答患者OS较真性进展患者明显延长。
对CT图像的深度分析是诊断离散反应的必备条件。因为进展可能是假进展的存在，因此对于离散反应的监测和管理显得尤为重要，如果患者临床病情稳定，那么治疗应按假进展处理。但是，如果出现临床恶化，ICI联合局部治疗是一种可行的治疗选择。
超进展 （hyperprogression）
超进展是指在免疫治疗过程中迅速进展的现象，但目前关于超进展的定义尚未达成共识，不同的研究中定义不同。大多以CT影像为基础，确定肿瘤生长动力学及肿瘤生长速率的增加。生存曲线通常表现为治疗初期（治疗的前数月）疗效优于化疗，后期2条曲线交叉，提示相当一部分患者疗效差于化疗。超进展发生率较低，不同研究报道的数据在10%-25%之间，发生超进展的患者生存期较进展患者更差。
年龄≥65岁、女性、超过2个转移灶以及特殊的基因突变可能是超进展的预后因素。截至目前，尽管数据有限，但是ICIs联合化疗可以降低超进展的发生，这一治疗模式有助于清除肿瘤的免疫逃逸通路，目前相关研究仅限于临床前模型，缺乏相应的临床研究。
现有数据表明超进展不仅仅是一种侵袭性疾病，而是与ICI治疗相关的一种免疫学现象。当患者接受免疫治疗出现疾病迅速恶化时，往往预示着生存期更差，因此，及时停止免疫治疗，更换其他治疗方法或者参加临床试验可能是正确的选择。
不良反应错误解读为疾病进展
1项病历报告发现，2例接受帕博丽珠单抗单药治疗的患者，在治疗过程中出现了多发肺结节，被错误的认为是转移结节，最终通过组织活检手段证实为肺泡内的促炎结节。
目前关于免疫不良反应与疾病进展相关的研究较少，因此，数据判读应格外谨慎，必要的活检是明确诊断的重要证据。
真性进展后的治疗
免疫治疗真性进展后治疗与多种因素有关，包括进展的模式-寡进展或多发转移，进展的原因是原发耐药导致或是继发耐药原因，是否是由于毒性反应或疾病进展过早的终止了免疫治疗，进展发生在治疗期间或是免疫治疗完成后，患者既往接受的治疗，患者自身的合并因素（例如年龄、合并疾病），因此进展后的治疗选择应个体化量体裁衣。
原发耐药和继发耐药进展后的治疗选择
原发耐药意指未出现治疗应答，而继发耐药指的是治疗应答后出现耐药，两者均与适应性免疫耐药相关，受到肿瘤内部因素与外部因素的影响。外部因素包括肿瘤微环境、内分泌因素、代谢因素及环境因素（例如激素的使用、年龄因素，宿主的遗传信息等）等。
Chen 和 Mellman团队发现，不同的免疫表型可以采用个体化的联合治疗模式应对免疫耐药。例如，免疫荒漠型患者联合化疗、放疗、靶向治疗甚至于其他免疫治疗的联合治疗有效，而免疫豁免型，免疫联合抗血管生成治疗将是有效的应对措施，免疫炎症型患者更可能从免疫联合免疫或免疫调节剂模式中获益。
采用联合模式应对免疫治疗原发耐药的方法已经在Impower150研究中得到验证，免疫联合抗血管生成治疗加化疗的缓解率更高。关于继发耐药联合模式的探索正在进行当中，期待NCT03337698研究的数据披露。
寡进展
对于免疫治疗初始成功后续出现单个或几个部位进展的患者，继续当前免疫治疗联合局部治疗是可选的治疗方案。
特殊临床事件进展的治疗
免疫治疗，不良反应谱广泛，发生在重要脏器的毒性可引发致死性毒性。因此，有些患者因不良反应的存在早期中止了免疫治疗，进而导致肿瘤进展。这种情况下，根据不同的毒性类型及毒性程度可以谨慎的选择ICI再挑战。
对于重要脏器曾发生致死性毒性的患者，ICI治疗不应重启，同时，值得注意的是，ICI再挑战约50%以上的患者会再次出现免疫相关不良反应甚至新的毒性发生。当完成了免疫治疗周期后疾病进展的患者，ICI再挑战或采用化疗、靶向治疗拯救治疗是不错的选择。
挽救治疗
目前关于免疫治疗的挽救治疗选择有化疗、靶向治疗、参加临床试验等。如何选择挽救治疗模式、最佳的用药顺序、如何更好的提高应答效率仍是值得探讨的问题。免疫序贯靶向治疗的模式应引起重视，既往的数据显示这种治疗模式不良反应发生率高且更加严重，1项回顾性分析显示，ICI治疗3月内使用奥希替尼将增加间质性肺炎的发生，此外纳武单抗序贯克唑替尼或伊匹木单抗联合维莫非尼会导致严重肝脏毒性的发生，因此，免疫靶向的治疗模式应谨慎选择。
相比之下，采用化疗挽救更为合理，机制上在于化疗能够有效清除抑制性髓系来源的抑制性细胞及调节下T细胞，诱导共刺激分子的表达，增加抗原提呈，诱导免疫原性肿瘤细胞死亡。
临床数据也支持免疫治疗之后采用化疗较直接化疗患者疗效更好。Keynote024的数据显示ICI序贯化疗的PFS明显优于化疗后序贯免疫模式（18.3 vs 8.4月，p<0.01）.在化疗基础上联合抗血管生成治疗可能起到锦上添花的作用，值得进一步研究。
总结
免疫治疗目前已经成为恶性肿瘤治疗的重要手段，从后线至前线，从晚期到早期，从辅助至新辅助，已经渗透到了肿瘤治疗的方方面面，因此掌握免疫治疗的应答模式及耐药应对措施显得尤为重要，而且正如靶向治疗一样，免疫治疗的最终结局仍然是耐药，探索耐药机制、筛选获益人群、寻找疗效预测标志物及联合模式的探索是未来的研究重点，期待更多临床研究启动，更多的新药问世，解决药物耐药难题，让更多的患者受益。
在ICI的临床试验中发生的假性进展的情况
Billan S, Kaidar-Person O, Gil Z. Treatment afterprogression in the era of immunotherapy. Lancet Oncol. 2020Oct;21(10):e463-e476.
Yao S, et al. JAMA Oncol. 2016;doi:10.1001/jamaoncol.2016.4188.
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