2020年这不平凡的一年已悄然离去，新冠肺炎疫情给人民的工作和生活造成了极大影响。AUA年会、EAU年会、ASCO年会、CSCO年会、ESMO年会等重要学术会议均改为线上召开，尽管如此，泌尿系肿瘤免疫治疗依然取得了很多进展。本文对2020年泌尿系肿瘤（膀胱癌、肾癌和前列腺癌）领域免疫治疗的重要研究进行了盘点汇总。
中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科 主任
中华医学会泌尿外科学分会 主任委员
中国医师协会泌尿外科专科医师分会 副会长
中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会 副主任委员
中华医学会泌尿外科学分会 肿瘤学组组长
中国医疗器械行业协会泌尿外科与男科器械专业委员会 副会长
《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》主编
《中华泌尿外科杂志》 副总编辑
《中华腔镜泌尿外科杂志》、《微创泌尿外科杂志》 副主编
Asian Journal of Urology、Journal of Endourology 等杂志编委
1.NMIBC—免疫治疗已成为高危NMIBC患者可选方案之一
当地时间2020年1月8日，美国FDA宣布批准默沙东的PD-1抑制剂帕博利珠单抗作为单药疗法治疗特定的高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，具体为：不适合全膀胱切除或拒绝膀胱切除的卡介苗（BCG）无应答、高危、伴原位癌（CIS）、伴或不伴乳头状病变的NMIBC患者。此次获批是基于一项多中心、单臂Ⅱ期临床研究KEYNOTE-057的结果[1]。该研究共招募148名高危NMIBC患者，其中96例为BCG无应答的CIS伴或不伴乳头状病变患者。结果显示，上述96例高危NMIBC患者接受帕博利珠单抗治疗3个月时的完全缓解率达41％，中位缓解持续时间为16.2个月，完全缓解时间超过12个月的患者比例为46%。KEYNOTE-057研究的成功，验证了免疫治疗在早期膀胱癌的有效性，针对更早期的NMIBC，包括BCG治疗早期复发和未经BCG治疗的患者，PD-1/PD-L1抑制剂也在进行积极的探索[2]。
2.MIBC—围手术期的积极探索
肌层浸润性膀胱癌（MIBC）主要的治疗手段为根治性全膀胱切除术（RC），而50%的患者会在手术后复发[3]。术后的局部或远处复发均可能与手术前就存在的隐匿微转移灶有关，因此，采用局部和系统性治疗相结合的方式可能改善MIBC患者的预后。目前各大指南均推荐NAC方案作为MIBC围手术期的标准治疗方案[4-5]，然而单纯化疗均存在一定局限性，限制了实际临床中的推广。
从2016至2020年，膀胱癌免疫治疗蓬勃发展，免疫治疗在MIBC围手术期也进行了积极探索。其中新辅助免疫治疗研究设计方案可以根据人群特点主要分为两大类：顺铂不耐受人群以免疫单药或双免联合方案为主；顺铂耐受人群以免疫+GC方案为主；这些研究虽为早期小样本探索，但是都表现出来良好的获益，病理学完全缓解（pCR）率可达30%至50%[6-10]。
2020年ASCO年会报道了首个辅助免疫治疗Ⅲ期研究IMvigor010，该项全球性、开放标签、多中心、随机、Ⅲ期临床试验，纳入ECOG PS 0-2、行根治性膀胱切除/肾输尿管切除+淋巴结清扫后≤14周、切除组织用于免疫细胞（IC）PD-L1检测的肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）患者，按1∶1随机分配接受阿替利珠单抗（1200 mg，I.V，q3w）或观察，持续16个周期或1 年，主要终点为无病生存期（DFS）。结果显示，主要终点DFS未达到（HR=0.89,95%CI,0.74～1.08；P=0.2446）[11]。
但是在2020年9月21日，BMS官网发布纳武利尤单抗作为辅助疗法，在治疗复发风险高的肌层浸润性尿路上皮癌患者的关键性Ⅲ期临床试验中，在所有随机患者和肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，与安慰剂相比显著改善DFS，达到研究的主要终点[12]。CheckMate-274是一项Ⅲ期随机、双盲、多中心的研究，评估了在根治性手术后复发风险高的肌层浸润性尿路上皮癌参与者中，纳武利尤单抗与安慰剂辅助治疗的疗效。总共709名患者按1∶1随机分组，接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗1年。本试验的主要终点是所有随机患者(即意向治疗人群)和肿瘤PD-L1表达≥1%的亚组患者的DFS。关键的次要终点包括总生存期、非尿路无复发生存率和疾病特异性生存率。BMS计划完成对CheckMate-274数据的全面评估，在即将召开的医学会议上公布结果，并将数据提交给监管部门。
3.mUC—晚期尿路上皮癌现状与发展方向
2020年ESMO年会报道了两项晚期尿路上皮癌一线免疫联合治疗与标准化疗方案进行对比的Ⅲ期临床研究结果，即KEYNOTE-361[13]和DANUBE[14]研究。
KEYNOTE-361是一项全球多中心开放标签的Ⅲ期临床研究，比较晚期尿路上皮癌应用帕博利珠单抗联合化疗对比单用化疗的有效性和安全性。试验总共入组了21个国家的1010名晚期或无法手术切除的尿路上皮癌患者，其中膀胱癌占了80%，按1∶1∶1分配，分别接受帕博利珠单抗联合化疗、帕博利珠单抗单药以及单纯化疗。研究主要终点有两个，分别是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。结果显示，联合治疗组、单用免疫治疗组以及单用化疗组的ORR分别是54.7%、30.3%和44.9%。在ITT人群中，三组的中位PFS分别是8.3个月、3.9个月和7.1个月，中位OS分别为17个月、15.6个月以及14.3个月（P值均没有达到研究设计认为有统计学差异的界值）。3～5级治疗相关不良事件的发生率分别为75.1%、16.9%和71.6%。
DANUBE也是一项全球多中心开放标签的Ⅲ期临床研究，比较晚期尿路上皮癌应用度伐利尤单抗联合Tremelimumab的双免疫联合治疗对比单用度伐利尤单抗或单用化疗的有效性和安全性。试验总共入组了1032名晚期或无法手术切除的尿路上皮癌患者。该研究分别以1∶1∶1入组度伐利尤单抗联合Tremelimumab双免疫联合治疗、单用度伐利尤单抗以及单用化疗。结果显示，双免疫联合治疗组，单用免疫治疗组以及单用化疗组的ORR分别为36%、26%和49%，3～4级治疗相关不良反应分别为28%、14%和60%。在ITT人群中，双免疫联合治疗组和单用化疗组的中位OS分别为15.1个月和12.1个月（P=0.0751）；在PD-L1高表达人群中，单用度伐利尤单抗对比单用化疗组的中位OS为14.4个月和12.1个月（P=0.3039）。
与以上两个研究不同，ASCO年会上公布的JAVELIN Bladder 100研究，即一线化疗后的Avelumab免疫维持治疗可以提高患者的OS[15]。JAVELIN Bladder 100是一项国际化、开放标签、随机对照Ⅲ期研究，旨在评估最佳支持治疗+ Avelumab维持治疗或仅最佳支持治疗用于晚期尿路上皮癌的疗效和安全性。2016年5月11日至2019年6月4日期间，来自29个国家197个地区的700例患者纳入研究，入组患者随机分配接受最佳支持治疗+Avelumab维持治疗（n=350）或仅最佳支持治疗（n=350）。结果显示Avelumab组的中位OS显著高于对照组。Avelumab组和对照组的1年OS率分别为71.3%和58.4%，两组的中位OS分别为21.4个月和14.3个月（HR=0.69，P=0.001）。在PD-L1表达阳性患者中，Avelumab组的中位OS也显著高于对照组，两组的1年OS率分别为79.1%和60.4%（HR=0.56，P<0.001）。在PD-L1表达阴性肿瘤患者中，两组的中位OS分别为18.8个月和13.7个月（HR=0.85）。
2020年4月，百济神州自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于PD-L1高表达的含铂化疗失败（包括新辅助或辅助化疗12个月内进展）的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗，成为首个且目前唯一在国内获批尿路上皮癌适应证的PD-1抑制剂，填补了临床治疗的空白，为尿路上皮癌的治疗带来新的曙光。替雷利珠单抗的获批基于一项单臂Ⅱ期研究BGB-A317-204[16]，该研究纳入PD-L1表达阳性、既往接受过≥1线含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，接受替雷利珠单抗（200mg，Q3W）治疗，直至出现疾病进展、不可耐受的毒性或研究结束，研究主要疗效终点为ORR。截至2019年9月16日，研究共入组了113例PD-L1表达阳性患者，96%的患者来自国内。在可评估人群中（104例），独立评审委员会评估的ORR为24%（25例），CR为10%（10例）和PR为14%（15例），疾病控制率（DCR）为38%；35例（34%）患者的病灶缩小≥30%。接受替雷利珠单抗治疗患者的中位OS为9.8个月（95%CI：7.5个月～12.5个月），中位PFS为2.1个月（95%CI：2.0个月～3.2个月）。
PD-1/PD-L1抑制剂已经纳入国内外指南成为晚期尿路上皮癌患者的标准治疗方案，替雷利珠单抗目前已经在国内获批适应证，成为目前国内首个批准用于尿路上皮癌的PD-1/L1抑制剂。并且替雷利珠单抗已经被纳入2020年国家医保药品目录[17]，将于2021年3月1日正式施行，将极大提高患者的可及性。
免疫检查点抑制剂联合治疗拉开了晚期肾透明细胞癌（accRCC）治疗的新篇章。2018年，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗获得美国FDA批准，成为首个获批用于accRCC一线治疗的免疫联合治疗方案。截至目前，有5项探索一线免疫联合治疗的随机对照Ⅲ期临床研究均取得阳性结果[18-22]。
2020年ESMO年会公布了CheckMate-9ER研究的最终结果，该研究是一项全球多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验，纳入未经治疗的晚期或转移性肾透明细胞癌患者，按照1∶1的比例随机分配到纳武利尤单抗联合卡博替尼组或舒尼替尼组，直至疾病进展或不可耐受的毒性。该研究的主要终点为依照RECIST v1.1基于独立评审委员会（BICR）评估的PFS，次要终点包括OS、ORR和安全性等。中位随访时间18.1个月时，研究结果显示，联合治疗组带来了显著的PFS获益，两组的中位PFS分别为16.6和8.3个月（HR=0.51,P＜0.0001），各亚组患者人群与整体人群的PFS获益趋势保持一致。数据截止时，两组中位OS均未达到。联合治疗组与舒尼替尼组相比，具有更高的ORR（55.7% vs 27.1%），两组的CR率分别为8.0%和4.6%。
免疫联合治疗已经成为accRCC一线综合治疗的标准治疗方案。并且随着越来越多的新型靶向药物出现，免疫联合靶向的组合也将越来越多。但是目前没有任何一个免疫药物在国内取得适应症，因此在实际临床应用过程中，需要对更多因素进行分析，以寻求更优临床解决方案。
在2020年4月的AACR线上会议上公布了IMbassador 250研究[23]的初步结果，本研究是一项Ⅲ期随机临床试验（NCT03016312），旨在评估阿替利珠单抗+恩扎卢胺对比恩扎卢胺单药用于阿比特龙+多西他赛治疗进展或不适合紫杉类治疗（未接受过雄激素剥夺疗法）转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的疗效和安全性。符合入组条件患者为局部晚期或mCRPC、ECOG PS 0-1，且未接受过免疫治疗或恩扎卢胺/雄激素受体拮抗剂治疗。入组患者按1∶1比例随机分配接受阿替利珠单抗（1200mg，q3w）+恩扎卢胺（160 mg，qd）或恩扎卢胺治疗（160 mg，qd）。主要终点为OS，次要终点包括PSA缓解率、放射学无进展生存期（rPFS）、ORR和安全性。研究共纳入759例患者，入组患者随机分配接受阿替利珠单抗+恩扎卢胺（n=379）或恩扎卢胺（n=380）治疗。两治疗组之间的人口统计学特征和临床特征均衡可比。研究评估了2019年6月24日数据截止时的OS数据，结果显示，两组的中位OS无显著差异（HR=1.12，P=0.28）。阿替利珠单抗+恩扎卢胺组和恩扎卢胺组的中位OS分别为15.2个月和16.6个月，两组的1年生存率为60.6%和64.7%；两组的中位rPFS分别为4.2个月和4.1个月。
但是在今年ASCO-GU等会议上陆续报道了两项早期研究KEYNOTE-199和KEYNOTE-365的结果，初步显示免疫联合化疗、新型内分泌治疗或者PARP抑制剂都有不错的疗效。因此帕博利珠单抗已经开展了几项Ⅲ期注册临床研究，包括KEYNOTE-921、KEYNOTE-641和KEYLYNK-010，其结果值得期待。
仅为科学信息交流之目的使用，仅供医疗卫生专业人士参考，内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。
1.Balar AV,Kulkarni GS,Uchio EM,et al.Keynote 057:Phase Ⅱ trial of Pembrolizumab (pembro) for patients (pts) with high-risk (HR) nonmuscle invasive bladder cancer (NMIBC) unresponsive to bacillus calmette-guérin (BCG)[EB/OL].J Clin Oncol 37:2019(suppl;abstr 350).
2.Black P.Immunotherapy and beyond:New options for NMIBC[EB/OL].EAU 2020.
3.Stein JP,Lieskovsky G,Cote R,et al.Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer:long-term results in 1,054 patients[J].J Clin Oncol,2001,19(3):666-75.
4.EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer,2020.
5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology,Bladder Cancer Version 6,2020.
6.Necchi A,Raggi D,Gallina A,et al.Updated Results of PURE-01 with Preliminary Activity of Neoadjuvant Pembrolizumab in Patients with Muscle-invasive Bladder Carcinoma with Variant Histologies[J].Eur Urol,2020,77(4):439-446.
7.Gupta S,Sonpavde G,Weight CJ,et al.Results from BLASST-1 (Bladder Cancer Signal Seeking Trial) of nivolumab, gemcitabine, and cisplatin in muscle invasive bladder cancer (MIBC) undergoing cystectomy[EB/OL].ASCO-GU 2020,abstract 439.
8.Cathomas R,Petrausch U,Hayoz S,et al.Perioperative chemoimmunotherapy with durvalumab (Durva) in combination with cisplatin/gemcitabine (Cis/Gem) for operable muscle-invasive urothelial carcinoma (MIUC):Preplanned interim analysis of a single-arm phase II trial (SAKK 06/17) [EB/OL].ASCO-GU 2020,abstract 499.
9.Rodriguez-Moreno JF,de Velasco G,Fernandez IB,et al.Impact of the combination of durvalumab (MEDI4736) plus olaparib (AZD2281) administered prior to surgery in the molecular profile of resectable urothelial bladder cancer:NEODURVARIB Trial[EB/OL].ASCO-GU 2020,abstract 542.
10.Gao JJ,Navai N,Alhalabi O,et al.Neoadjuvant PD-L1 plus CTLA-4 blockade in patients with cisplatin-ineligible operable high-risk urothelial carcinoma[J].Nat Med,2020,26(12):1845-1851.
11.Hussain MHA,Powles T,Albers P,et al.IMvigor010:Primary analysis from a phase Ⅲrandomized study of adjuvant atezolizumab (atezo) versus observation (obs) in high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma (MIUC)[J].J Clin Oncol 38:2020(suppl;abstr 5000).
12.Opdivo (nivolumab) Significantly Improves Disease Free-Survival vs. Placebo as Adjuvant Therapy for Patients with High-Risk, Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma in Phase 3 CheckMate -274 Trial[EB/OL]. https://news.bms.com/news/corporate-financial/2020/Opdivo-nivolumab-Significantly-Improves-Disease-Free-Survival-vs.-Placebo-as-Adjuvant-Therapy-for-Patients-with-High-Risk-Muscle-Invasive-Urothelial-Carcinoma-in-Phase-3-CheckMate--274-Trial/default.aspxhttps://www.businesswire.com/news/home/20200921005657/en/Opdivo-nivolumab-Demonstrated-Superior-Disease-Free-Survival-in-Patients-with-Resected-Esophageal-or-Gastroesophageal-Junction-Cancer-Compared-to-Placebo-in-the-Adjuvant-Setting
13.Alva A,Csőszi T,Ozguroglu M,et al.Pembrolizumab (P) combined with chemotherapy (C) vs C alone as first-line (1L) therapy for advanced urothelial carcinoma (UC):KEYNOTE-361[EB/OL].ESMO 2020,abstract LBA23.
14.Powles T,Van der Heijden MS,Castellano Gauna D,et al.A phase III,randomized,open-label study of first-line durvalumab(D) with or without tremelimumab(T) vs standard of care chemotherapy in patients with unresectable,locally advanced or metastatic urothelial carcinoma(DANUBE)[EB/OL].ESMO 2020,abstract 697O.
15.Powles T,Park SH,Voog E,et al.Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma[J].N Engl J Med,2020,383(13):1218-1230.
16.Ye DW,Liu JY,Zhou AP,et al.Tislelizumab in Asian patients with previously treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma[J].Cancer Sci,2020.
17.http://www.nhsa.gov.cn/art/2020/12/28/art_37_4220.html
18.Tannir NM,McDermott DF,Escudier B,et al.Overall survival and independent review of response in checkmate 214 with 42-month follow-up first-line nivolumab + Ipilimumab vs Sunitinib in patiens with advanced renal cell carcinoma[EB/OL].ASCO-GU 2020,abstract 609.
19.Rini BI,Powles T,Atkins MB,et al.Atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma (IMmotion151):a multicentre,open-label,phase 3,randomised controlled trial[J].Lancet,2019,393(10189):2404-2415.
20.Plimack ER,Rini BI,Stus V,et al.Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib as first-line therapy for advanced renal cell carcinoma (RCC):Updated analysis of KEYNOTE-426[EB/OL].ASCO 2020,abstract 5001.
21.Choueiri TK,Motzer RJ,Rini BI,et al.Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial:first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma[J].Ann Oncol,2020,31(8):1030-1039.
22.Choueiri TK,Powles T,Burotto M,et al.Nivolumab + cabozantinib vs sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma:First results from the randomized phase Ⅲ CheckMate 9ER trial[EB/OL].ESMO 2020,abstract 696O.
23.Sweeney CJ,Gillessen S,Rathkopf D,et al.IMbassador250:A phase III trial comparing atezolizumab with enzalutamide vs enzalutamide alone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC)[EB/OL].AACR 2020,abstract CT014.
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