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“O+Y”和“D+T”大家想必都很熟悉了，今天咱们来聊聊“K+Q”

2020年12月16日

来源：肿瘤资讯

双免联合新生力量——“K+Q”！

近年来肿瘤免疫治疗发展迅速，PD-1/PD-L1免疫抑制信号通路无疑是研究最为火热的，其次为CTLA-4信号通路。目前大家最为熟悉的CTLA-4抑制剂莫过于伊匹木单抗(Ipilimumab,“Y”药)和Tremelimumab(“T”药)，CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂组成的双免疗法也逐渐成为临床上重要的治疗模式，例如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(“O+Y”)、度伐利尤单抗联合Tremelimumab(“D+T”)。今天小编带大家来聊聊另一个新的双免联合方案“K+Q”——帕博利珠单抗联合Quavonlimab（MK-1308）。

“K”药想必大家都耳熟能详，Quavonlimab是一种新型人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，可与CTLA-4结合并阻断其配体CD80和CD86的相互作用，Quavonlimab同样是MSD自家的孩子。在2020年10月召开的IASLC北美洲肺癌大会上，来自韩国延世大学癌症中心的Byoung Chul Cho教授报告了Quavonlimab联合帕博利珠单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅰ期临床试验结果，近期《肿瘤学年鉴》也在线发表了这一研究结果^[1-2]。

该研究分为两个阶段，在剂量递增（DE）阶段，晚期/转移性实体瘤患者接受初始剂量的Quavonlimab单药疗法治疗：组1，25mg；组2，75mg；组3，200mg。随后患者将接受同一剂量的Quavonlimab联合帕博利珠单抗治疗，每3周为1周期，共接受4周期的联合治疗。在剂量确认（DC）阶段，ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者接受一线Quavonlimab（A组：25mg，Q3W；B组：25mg，Q6W；C组：75mg，Q6W；E组：75mg，Q3W）联合帕博利珠单抗治疗。

研究主要目标为安全性和耐受性，以及确定Quavonlimab联合帕博利珠单抗时的Ⅱ期临床研究推荐剂量(RP2D)，客观缓解率(ORR)为第二终点。基于PD-L1表达、TMB状态的疗效评估，以及CD4+/CD8+细胞的变化情况为研究的探索性终点。

剂量递增阶段共纳入39例实体瘤患者，最大耐受剂量未达到，组1(n=14)、组2(n=17)和组3(n=8)中治疗相关3～5级不良事件发生率分别为0%、23.5%和75.0%。

剂量确定阶段共纳入134例NSCLC患者，A组(n=40)、B组(n=40)、C组(n=40)和E组(n=14)中治疗相关3～5级不良事件发生率分别为35.0%、30.0%、35.0%和57.1%（表1）。

表1.剂量确认阶段各组中不良事件发生情况^[1]

疗效方面，在NSCLC患者中，整体的ORR为35.1%，A、B、C、E组的ORR分别为40.0%、37.5%、27.5%和35.7%。整体人群的中位无进展生存期（PFS）为6.1个月，6个月时的PFS率为54%；整体人群的中位总生存期（OS）为16.5个月，12个月时的OS率为67%。各组的详细疗效数据如表2。

表2.剂量确认阶段各组的疗效数据^[1]

图1.剂量确认阶段各组的疗效瀑布图^[2]

探索性分析结果显示，134例NSCLC患者中，110例有肿瘤PD-L1表达数据。肿瘤PD-L1 TPS评分的增加与最佳总体缓解(BOR)显著相关（单侧P=0.015）。对联合方案有应答患者的肿瘤PD-L1表达通常高于无应答者。然而不管PD-L1表达状态如何，研究者观察到的应答情况为：PD-L1表达阳性患者的ORR为39%，PD-L1表达阴性患者ORR为33%（表3）。此外，研究还发现，PD-L1 TPS评分与PFS显著相关（单侧P=0.037），但与OS无关（单侧P=0.134）。

表3.不同PD-L1 TPS评分患者的疗效数据^[1]

图2.不同PD-L1表达状态NSCLC患者的疗效瀑布图^[2]

82.8%（111/134）的NSCLC患者具有TMB数据，TMB与BOR的相关性并不显著（单侧P=0.074），然而，应答者的TMB在数字上高于无应答者。此外，TMB与PFS显著相关（单侧P=0.028），但与OS无显著相关（单侧P=0.054）。对PD-L1和TMB的相关性进行研究发现二者是独立的。

134例患者中121例(90.3%)有可评估的外周血CD4和CD8细胞计数数据。Quavonlimab治疗后，观察到增殖的(ki67阳性)CD4+和CD8+细胞数量增加(200倍～＞1000倍)，这与剂量水平直接相关。在剂量递增期接受1个周期Quavonlimab单药治疗的患者中也观察到增加，这支持抗CTLA-4刺激T细胞增殖的机制。ki67阳性T细胞的增加与应答无关，然而，CD4总计数(基线至C1D8)的增加与BOR显著相关(单侧P=0.044）。

本项研究的结果表明，Quavonlimab联合帕博利珠单抗方案用于晚期NSCLC的一线治疗，在所有剂量水平均显示出抗肿瘤活性，包括最低剂量，且联合方案的总体安全性良好，未观察到意料之外的毒性。Quavonlimab与帕博利珠单抗联合使用时确定的RP2D为25mg，Q6W，因为这种给药方案具有最低的毒性，同时与其他研究给药方案具有相似的疗效。

参考文献

1.Cho BC,Perets R,Rasco DW,et al.Novel Anti–CTLA-4 Antibody Quavonlimab Plus Pembrolizumab as First-Line Therapy for NSCLC:Extended Follow-Up From a Phase 1 Study[EB/OL].NACLC 2020,abstract TS01.02.

2.Perets P,Bar J,Rasco DW,et al.Safety and Efficacy of Quavonlimab,a Novel Anti-CTLA-4 Antibody (MK-1308),in Combination with Pembrolizumab in First-Line Advanced Non-Small Cell Lung Cancer[EB/OL].Ann Oncol,2020,S0923-7534(20)43175-8.

责任编辑：Zack
排版编辑：Zack

2020年12月20日

周会会

济宁市第一人民医院 | 肿瘤科

Quavonlimab联合帕博利珠单抗方案用于晚期NSCLC的一线治疗，在所有剂量水平均显示出抗肿瘤活性。

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