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【2020 SABCS】袁芃教授:用同源重组缺陷评分预测中国三阴性乳腺癌患者特征和结局

2020年12月13日
点评:袁芃  中国医学科学院肿瘤医院
来源:肿瘤资讯

受新冠疫情影响,2020年第43届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会(San Antonio Breast Cancer Symposium,SABCS)于当地时间12月8~11日以虚拟会议的形式召开。SABCS是乳腺领域规模最大、最具影响力的国际性会议,各种乳腺癌诊疗的最新研究结果汇聚于此。中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授团队在本次大会上报道了通过同源重组缺陷评分预测中国三阴性乳腺癌患者特征与结局的研究成果,唱响“中国之声”。【肿瘤资讯】特别邀请到袁芃教授进行详细解读。

               
袁芃
主任医师、教授、博士生导师、医学博士

中国医学科学院肿瘤医院特需医疗部副主任
中国抗癌协会 理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员、秘书长
中国抗癌协会国际医疗交流分会 主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌专委会 主任委员
北京癌症防治学会 理事长
国家自然科学基金评审专家
中国晚期乳腺癌指南专家组成员
先后主持完成了多项国家重点研发计划、国家自然科学基金委课题、首都医学发展科研基金等国家及省部级的重大科研项目
获得“国家科技进步奖”二等奖
国内外发表论文百余篇,被广大患者评选为“心中的医生”及“胡润中国好医生”
专业特长:乳腺癌综合诊疗

研究背景

既往研究发现,同源重组缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)评分可以预测含铂新辅助治疗对三阴性乳腺癌的(TNBC)疗效,但在辅助治疗中尚未得到验证。

研究方法

研究收集了149例三阴性乳腺癌(TNBC)患者的术后组织标本及临床资料,74例曾接受TP方案辅助化疗,75例曾接受EC-T方案辅助化疗,并进行组织的HRD检测,通过3DMed-HRD算法,即一种全面覆盖于基因组的约10000个SNP位点评估杂合性缺失(Loss of heterozygosis, LOH)、跨端粒等位基因不平衡(Telomeric-allelic imbalance, TAI)、大区断颠换(Large-scale state transitions, LST)三个指标,精准评估基因组的不稳定性进而综合计算HRD评分的方法,将这149例TNBC划分为HRD阳性和HRD阴性(HRD score评分≥30分或患者携带有害或疑似有害BRCA突变,即判定为HRD阳性,其余则为阴性),来预测接受含铂方案(TP)或不含铂方案(EC-T)辅助化疗患者的预后。

表1. HRD+/HRD-患者基线特征

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研究结果

149例TNBC患者中,38例(25.5%)检测到Brca 1/2的有害胚系或体细胞突变,基于3DMed-HRD算法,82例(55.0%)被定义为HRD阳性。HRD阳性与HRD阴性患者中,HRD阳性患者发病年龄更小(中位46.9岁vs 51.4岁,P = 0.006),N分期更低(P = 0.004),Ki-67表达更高(中位60.9% vs 45.8%,P<0.006)。TP治疗组中HRD阳性患者的5年复发率较低,但没有达到显著性差异(8.82% vs 16.1%,P = 0.463)。EC-T治疗组中,HRD阳性和阴性患者的5年复发率相当(15.4% vs 13.3%,P = 1.0)。两组HRD阳性的82例患者中,TP治疗组较EC-T治疗组5年复发率低,但也未达到显著性差异(8.82% vs 15.4%,P = 0.489)。

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图1. 不同亚组之间的DFS

研究结论

研究的TNBC队列中,55.0%的患者为HRD阳性。HRD与患者的部分临床病理特征存在相关性。HRD阳性患者予以含铂方案(TP)辅助化疗较EC-T方案有改善生存的趋势,但需要更大样本量的前瞻性研究进一步验证。  

袁芃教授点评

同源重组修复(Homologous Recombination Repair, HRR)是DNA双链损伤的重要修复方式,对维持基因组的稳定性和完整性至关重要。HRR涉及到多个步骤的复杂的信号通路,其中关键基因为BRCA1和BRCA2基因,其它HRR相关基因还包括PALB2, CDK12,RAD51, CHEK2, ATM等。HRR基因异常会引起同源重组缺陷(Homologous Recombination Deficiency, HRD),存在HRD的肿瘤细胞对铂类药物或PARP抑制剂更敏感。因此,如何利用精准的HRD评分系统,筛选出乳腺癌中HRD异常及铂类治疗的优势人群,成为目前治疗亟待解决的问题。


有数据显示,三阴性乳腺癌中胚系BRCA1/2变异的比例约10%~15%,体系BRCA1/2变异占3%~5%,明显高于其他亚型,而随着检测技术敏感性的提高,过去易遗漏的BRCA1/2大片段改变逐渐被检出,意味着BRCA1/2变异的实际比例可能要高于既往报道。


本研究中共检测149例患者体系和胚系的DDR通路214基因,其中BRCA1/2有害胚系或体细胞突变比例为高达25.5%,同时采用3DMed-HRD评分系统,通过全面覆盖基因组的SNP位点计算杂合性缺失LOH、跨端粒等位基因不平衡TAI、大片段迁移LST三个指标,精准评估基因组瘢痕。参照FDA获批的Myriad’s myChoice HRD评分,并基于亚洲人群特征,将95%的BRCA1/2有害突变诊断为HRD阳性,从而确定了新的HRD评估体系。在该评估体系下,当HRD评分≥30分或患者携带有害BRCA1/2突变,即判定为HRD阳性;HRD score评分低于30且同时不携带有害BRCA1/2突变,即判定为HRD阴性。


本研究TNBC队列中,HRD阳性患者予以含铂方案(TP)辅助化疗较EC-T方案有改善生存的趋势,这与上海复旦大学肿瘤医院邵志敏教授团队的PATTERN研究结果基本一致。但不同的是,PATTEN研究是收集患者外周血进行的胚系检测,针对HRR基因变异人群进行分析,而本研究中同时进行了体系和胚系的检测,采用HRD评分进行预后分析,这可进一步将BRCA1/2阴性但具有HRD特征的肿瘤识别出来,为BRCA1/2阴性的患者带来铂类或PARP抑制剂获益机会。


目前国内HRD检测及评估正处于技术验证的探索阶段,尚缺乏临床疗效的验证,本项研究对HRD评分进行了初步临床验证,并期待未来能够开展更大样本量的前瞻性研究加以证实。

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责任编辑:肿瘤资讯-Jo
排版编辑:肿瘤资讯-Jo

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评论
2020年12月27日
177****0704
有文章链接么
2020年12月14日
张歌
广东祈福医院 | 肿瘤内科
学习
2020年12月14日
王周富
沂源县人民医院 | 肿瘤内科
感谢袁教授的讲课