最新统计显示，2019年膀胱癌位居欧美新发恶性肿瘤的第10位[1]。在我国，膀胱癌是最常见的泌尿系恶性肿瘤，2015年数据统计，占我国新发恶性肿瘤的第12位，但在男性中高居第7位，新发膀胱癌中超过25%为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）[2]。对于可耐受膀胱癌根治术的MIBC患者，最新2020CSCO指南推荐给予术前新辅助化疗（GC方案，5-8%的生存获益）联合根治性膀胱切除术；而不可耐受的患者或者要求保留膀胱患者，推荐行最大程度TURBT联合同步放化疗以及系统性药物治疗 [3]，膀胱切除会为患者带来手术的创伤以及生活质量的降低，同时部分患者因高龄或并发症等原因不能耐受手术治疗，能否为这类患者提供保膀胱治疗方案呢？本文分享一例局部晚期膀胱高级别浸润性尿路上皮癌病例，四川大学华西医院张朋、沈亚丽教授团队对患者先采取TURBT，再通过免疫治疗、新辅助治疗、放疗综合治疗，探索综合保留膀胱治疗策略及个体化的诊疗方案。
图1：CSCO指南中对T2-T4a、T4b患者的治疗推荐
医学博士、硕士研究生导师、2006年获泌尿外科学博士学位
中华医学会泌尿外科分会基础学组委员
中国抗癌协会泌尿专委会青年委员
中国医师协会整合医学医师分会泌尿专业委员会委员
中国医师协会微无创医学专委会泌尿学组委员
四川省医师协会泌尿外科分会委员兼秘书
四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
四川省医师协会泌尿外科分会委员兼秘书组组长
四川省医师协会泌尿外科医师分会膀胱癌个体化治疗专业学组组长
四川省老年医学会泌尿外科专业委员会委员
四川省前列腺癌CRPC学组委员
欧洲泌尿外科协会会员
哈佛医学院贝斯以色列肿瘤中心高级访问学者
法国斯特拉斯堡大学泌尿外科肿瘤中心高级访问学者
中华医学会泌尿外科分会微创培训中心培训师
中国泌尿外科纪事肿瘤专刊青年专家编委会特邀通讯编辑
四川大学华西医院腹部肿瘤科副教授
中国抗癌协会放射治疗分会 青年委员
四川省肿瘤学会人工智能与大数据专委会 副主任委员
四川省肿瘤学会泌尿肿瘤专委会 常务委员
四川省肿瘤学会胆胰肿瘤专委会 常务委员
四川省医师协会泌尿外科分会膀胱癌学组 委员
四川省抗癌学会老年肿瘤治疗专业委员会 委员
四川省医促会肿瘤学治疗多学科专委会 委员
张朋、沈亚丽教授团队病例介绍
基本情况
患者，男，79岁
2019-06-10因无痛性肉眼血尿，我院全腹部增强CT示：膀胱壁增厚，考虑肿瘤，侵犯尿道前列腺部及输尿管开口，右侧输尿管全程及右侧扩张、积水
图2：患者检查结果
于2019-06我院泌尿外科行全麻下TURBT
术中见：膀胱右侧壁及右侧输尿管开口周围见菜花样肿物，基底宽，右侧输尿管开口未见，左侧输尿管开口可见，未见喷血。
术后病理：浸润性尿路上皮癌(WHO:高级别)。
肌酐141umol/L ; 肌酐清除率34.38 ml/min
盆腔MRI示：膀胱癌，侵出浆膜面可能，累及前列腺及双侧输尿管开口，致近端输尿管积水，右侧精囊腺受累可能。
入院诊断：
1、膀胱高级别浸润性尿路上皮癌TURBT术后(cT4a/bNxM0，pMMR)
2、右侧输尿管扩张伴右肾积水
3、肾功能不全
总结该患者特征：
分期cT4a/bNxM0 ，伴有右侧输尿管扩张伴右肾积水和肾功不全。考虑患者高龄、局部分期晚、合并右肾积水、肾功能不全，不属于TMT(Tri-modality therapy, TMT）综合保膀胱的优势人群，但是该患者有强烈保膀胱意愿，与患者沟通后，决定对患者采用新辅助治疗：PD-1治疗联合化疗方案，2周期后根据疗效评估下一步的局部治疗方案。
新辅助治疗疗效评价：
2019-8、2019-9、2019-10行3周期PD-1治疗，联合化疗方案：吉西他滨 1400mg d1,d8+卡铂280mg d1,q3w
2周期和3周期治疗后复查胸腹部CT及盆腔MRI，疗效评价：PR
图3：患者治疗前后影像学检查结果
由于患者经新辅助治疗后，膀胱肿瘤缩小明显，达PR，遂予以膀胱放疗，放疗期间同步使用4-6周期免疫治疗。
2019-11 至2019-12 行33次盆腔放疗
CTV1（全膀胱）= 50.4Gy/1.8Gy/28f
GTV（膀胱瘤床）= 50.4Gy/1.8Gy/28f+10Gy/2Gy/5f
CTV2（盆腔淋巴引流区）=50.4Gy/1.8Gy/28f
放疗后随访：
放疗结束后3月，2020-3，复查胸腹部CT及盆腔MRI，疗效评价：CR。泌尿外科再次行TURBT，镜检发现：尿道前列腺部粘膜光滑，未见新生物。膀胱右侧壁可见手术瘢痕，各壁未见新生物。疗效确认： cCR
图4：患者治疗前后MRI检查结果
放疗结束后9月，2020-9 复查胸腹部CT及盆腔MRI，疗效持续：cCR
对于本例患者的诊疗，张朋、沈亚丽教授所在医院MDT团队进行了深入地剖析，其探讨精彩要点如下：
思考一：是否可考虑保膀胱？
目前，对于MIBC标准治疗方案是新辅助化疗+膀胱全切术。
国内外专家一直积极探索MIBC的保膀胱综合治疗（最大程度TURBT联合同步放化疗，Tri-modality therapy，TMT），TMT=MTURBT(maxmal transurethral resection of the bladder tumor)+CRT(chemoradiation therapy) [4]。
图5：MIBC的TMT治疗流程
从20世纪70~80年代开始，美国肿瘤放射治疗协作组（radiation therapy oncology group, RTOG）就连续开展了多个前瞻性随机对照的临床研究，探索同步放化疗保膀胱治疗的安全性和疗效, 这6项RTOG膀胱保存研究总共纳入468例MIBC患者[5]，包括五项Ⅱ期研究（RTOG8802、9509、9706、9906和0233）和一项Ⅲ期研究（RTOG8903）。最终结果显示：5年和10年总生存（OS）率分别为57%和36%，5年和10年疾病特异性生存（DSS）率分别为71%和65% 。研究提示MIBC患者行TURBT联合同步放化疗膀胱保留方案，长期OS和DSS与根治性手术相似，是MIBC保留膀胱安全有效的治疗方法，尤其对于不适合手术患者和老年患者。
另外麻省总院（MGH）回顾从1986年至2013年接受TMT治疗的 cT2-T4a膀胱癌患者，70%的患者可以取得肿瘤完全缓解并保留膀胱，5年、10年DSS为66%、59%，OS为57%、39%，长期生存率与同期膀胱全切术相当，5年需要进行挽救性膀胱全切术为29% [6]。尽管目前还没有保膀胱综合治疗与膀胱全切术头对头随机对照研究，多个经长期随访，大样本回顾性研究数据已经显示出两种治疗方案具有相似的长期生存率。
2001年开始，同步放化疗保膀胱综合治疗策略就写入了NCCN指南，适应证从原来的cT2逐步扩大到cT2-4b。2019年NCCN指南已经把同步放化疗保膀胱综合治疗作为MIBC治疗的1类推荐之一，地位等同于新辅助化疗+膀胱全切术。
因此，结合患者分期cT4a/bNxM0，从临床研究数据和指南来看，MIBC患者综合治疗保留膀胱是有充分循证医学证据。
思考二：是否所有T2-T4a患者都适合保膀胱？
尽管多个指南对于T2-T4a推荐综合保膀胱治疗，但是具有以下特征的MIBC患者更适合保膀胱治疗[7,8]：小体积孤立性肿瘤、T2期、无CIS、无肿瘤相关性肾积水、无淋巴结转移、完全TURBT。
文献报道的亚组分析显示，采用TMT治疗的cT2-T4a膀胱癌患者中，分期更早T2期患者较局部晚期T3-T4期患者局部控制和长期预后都更好[5, 6]。
图6：T2期患者与T3-T4期患者TMT方案长期疗效差异
结合该患者特征：分期晚cT4a/bNxM0 ，伴有不良预后因素（右侧输尿管扩张伴右肾积水），肾功还不全。并不是TMT综合保膀胱的优势人群。但是患者高龄，且有强烈保膀胱意愿，我们可以探索先新辅助治疗，缩瘤后再行局部治疗的个体化治疗方案。
思考三：对于该患者，是否有更好的保膀胱方案？
随着肿瘤免疫治疗的兴起，免疫治疗在尿路上皮癌的治疗上也有着突飞猛进的发展，免疫治疗已经成为晚期尿路上皮癌标准二线治疗方案，并且逐步向前线推进：包括MIBC的新辅助、辅助，以及MIBC的保膀胱治疗，甚至到NMIBC都有看到免疫治疗的临床研究布局，可以看到目前免疫治疗临床研究已经涉及到了尿路上皮癌治疗的各个阶段。
图7：尿路上皮癌国内外免疫治疗进展
在MIBC新辅助免疫治疗方面，我们可以看到多个可喜的临床数据：
图8：新辅助免疫治疗结果汇总
除了免疫单药，免疫联合治疗，包括免疫联合放化疗保膀胱方面也有多个临床研究正在进行[4]：其中一项 Ⅱ期临床试验，对Pembrolizumab联合同步放化疗治疗MIBC的安全性和有效性进行探索（ANZUP 1502），中期分析显示，治疗第24周时疗效评价，肿瘤临床完全缓解(cCR)达到90%，至31周时cCR率仍维持90%，未发现G3-4免疫相关不良反应，总体安全性良好[9]。让我们看到了在传统放化疗保膀胱治疗中联合免疫可以进一步提高疗效的前景。
图9：针对TMT方案中免疫治疗评估的临床试验汇总
此外，KEYNOTE-992研究-帕博利珠单抗联合CRT与CRT对比的3期临床研究也正在进行中，旨在研究pembro + CRT在选择膀胱保留的MIBC患者中的安全性和有效性，探索帕博利珠单抗联合CRT相较单独CRT能否提高保膀胱率[10]。
图10：KEYNOTE-992研究设计
我们看到了放化疗保膀胱治疗中联合免疫可以进一步提高疗效的前景，免疫联合放化疗保膀胱方面带来的希望和曙光，免疫联合放化疗能否在既往放化疗保膀胱的方案上提高保膀胱率和提高患者OS、DSS获益，给患者带去更多更好的治疗选择呢？我们在跟患者沟通后，患者仍表示强烈保膀胱意愿，决定对患者采用PD-1治疗联合放化疗方案，后续评估局部治疗疗效。
总结
从这个病例及临床研究数据，放化疗保膀胱治疗中联合免疫有望进一步提高疗效。随着肿瘤治疗MDT多学科模式的开展，患者对生活质量要求的提高，保留膀胱综合治疗会有更多的受众，如何进一步优化综合治疗策略，包括联合免疫治疗，如何筛选合适人群等，都是值得探索的方向。
1 Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019[J]. CA Cancer J Clin. 2019, 2019 Jan;69(1):7-34.
2. Wanqing Chen, Rongshou Zheng, Peter D Baade,et al. Cancer Statistics in China[J], CA Cancer J Clin.2016;66(2):115-32.
3.2020CSCO尿路上皮癌指南
4. Di Maria Jiang , Peter Chung , Girish S Kulkarni ,et al. Trimodality Therapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer: Recent Advances and Unanswered Questions[J]. Current Oncology Reports (2020) 22:14
5. Raymond H. Mak, Daniel Hunt, William U. Shipley,et al. Long-Term Outcomes in Patients With Muscle-Invasive Bladder Cancer After Selective Bladder-Preserving Combined-Modality Therapy: A Pooled Analysis of Radiation Therapy Oncology Group Protocols 8802, 8903, 9506, 9706, 9906, and 0233[J]. J Clin Oncol 32(2014):3801-3809
6. Nicholas J. Giacalone, William U. Shipley, Rebecca H. Clayman,et al. Long-term Outcomes After Bladder-preserving Tri-modality Therapy for Patients with Muscle-invasive Bladder Cancer: An Updated Analysis of the Massachusetts General Hospital Experience[J]. European Urology 71(2017):952-960
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9. 2020,ASCO GU,Poster 485
10. 2020,ASCO,poster TPS5093
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