CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已经成为激素受体（HR）+HER2-转移性乳腺癌（MBC）的首选治疗，然而其针对亚裔患者的数据还未系统梳理过。今年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO Asia）上举办了雌激素受体（ER）+HER2-MBC论坛，总结了CDK4/6i的关键证据及其在亚裔患者中的应用和真实世界数据，有助于更好地桥接随机对照研究和临床实践这两个世界。
本次论坛由新加坡国家癌症中心的Tira Tan教授主持，期待能够提供一个专家讨论平台，系统总结ER+HER2-MBC的关键进展和证据，并讨论如何有效规划亚洲MBC患者的全程管理。
优化ER+HER2-MBC患者治疗
美国匹兹堡大学医学院的Adam Brufsky教授深入讲解了ER+HER2-MBC患者的治疗策略。目前CDK4/6i已经成为ER+HER2-MBC患者的优选治疗。基于PALOMA、MONALEESA和MONARCH系列关键研究，所有3种CDK4/6i——哌柏西利，Ribociclib和Abemaciclib都被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于MBC一线治疗，3种药物联合内分泌治疗（ET）均可改善客观反应率（ORR），使无进展生存期（PFS）加倍。所有CDK4/6i也都获批用于芳香化酶抑制剂（AI）进展后的二线治疗。
PALOMA-2研究中，患者使用哌柏西利后的ORR达到42.1%，中位DoR 22.5个月，因此，哌柏西利的ORR和DOR优于化疗。由于更好的缓解率和更低的毒性，所有患者都可以考虑使用哌柏西利来替代化疗，即便是对于具有内脏危象的患者来说。汇总所有FDA乳腺癌临床研究，发现对于孕激素受体（PgR）阴性、小叶癌、骨转移，Luminal A和B型患者，无论ER、Rb、Cyclin D1、p16和Ki-67状态，哌柏西利均带来PFS获益。
分析PALOMA-3，MONALEESA-7和MONARCH-2研究发现，不论与何种ET联合，CDK4/6i在绝经前MBC患者中都有活性。非劣效PARSIFAL研究中，486名患者随机接受哌柏西利+氟维司群或哌柏西利+来曲唑治疗，两组的PFS没有显著差异，因此AI和氟维司群都可以和CDK4/6i配伍使用。
关于CDK4/6i和化疗疗效的对比，Young-PEARL研究中，184名接受过他莫昔芬和≤1线化疗的绝经前HR+HER2-MBC患者随机接受哌柏西利+依西美坦+促性腺激素释放激素（LH-RH）或卡培他滨治疗，两组的中位PFS分别是20.1个月和14.4个月（HR 0.659）。
PALOMA-3研究两组的中位总生存（OS）分别是34.9个月 vs 28.0个月，没有统计学显著性，可能是因为大多数患者接受过化疗和ET在内的多线治疗。MONARCH 2研究不允许接受前线治疗，CDK4/6i获得了显著的9.4个月的OS获益，不允许前线治疗的Ribociclib使死亡风险降低28%。Flatiron真实世界一线生存数据表明，哌柏西利+来曲唑对比来曲唑具有显著的生存获益，HR达到0.63，真实世界研究证实了使用哌柏西利的OS获益。
3种CDK4/6i最大的区别在于毒性。Ribociclib具有QT间期延长的不良事件（AE），哌柏西利和Ribociclib最常见的不良反应是中性粒细胞减少，特别是亚裔患者，而Abemaciclib的腹泻发生率较高，这些都是需要注意的问题。可以根据毒性和患者意愿进行药物选择。
CDK4/6i治疗进展后，后续治疗有3种选择。第一是改变ET，维持CDK4/6i，第二是维持ET，改变一种CDK4/6i或改变为靶向药物，第三是维持ET和CDK4/6i，再加用一种PI3K/mTOR抑制剂。一项回顾性研究分析了58名哌柏西利耐药后患者，36%使用Abemaciclib的患者治疗持续时间＞6个月，但是34%的患者早期进展，提示CDK4/6i之间存在一定的交叉耐药。BOLERO-2研究和PrE0102研究证实AI耐药的患者使用含依维莫司的治疗方案有效。SOLAR-1研究中，AI进展后的患者接受PI3K抑制剂Alpelisib+氟维司群或氟维司群治疗，具有PIK3CA突变的患者，中位PFS分别是11.0个月 vs 5.7个月，带来显著获益。BYLieve研究同样证实具有PIK3CA突变的患者接受Alpelisib+ET治疗具有显著获益。FAKTION显示AI耐药后使用选择性AKT抑制剂Capivasertib+氟维司群带来PFS获益。而其他新型药物如抗体偶联药物（ADC）的疗效也值得探索。
概括ER+HER2-MBC患者临床诊疗策略：未接受过AI的患者使用CDK4/6i +ET，AI耐药的患者，使用CDK4/6i+氟维司群治疗，而氟维司群+PI3Ki，ET+mTORi，化疗也是一种选择，未接受过CDK4/6i的应选CDK4/6i，具有gBRCA突变患者可以使用PARPi。将来的选择包括三联用药，可能的选择有新型选择性雌激素受体调节剂/降解剂（SERM/SERD），HDAC抑制剂，免疫药物，ADC等。
综上，基于随机对照研究（RCT）证据和真实世界研究，CDK4/6i+ET是ER+HER2-MBC患者的一线优选治疗。调整研究间差异后，哌柏西利+氟维司群和Abemaciclib/Ribociclib+氟维司群具有相似的OS率。临床试验5年随访，未发现哌柏西利+ET的累积或迟发毒性。目前正在评估改变ET维持相同CDK4/6i的进展后策略，Abemaciclib、依维莫司、Alpelisib、AKT抑制剂、ADC和化疗都可以作为哌柏西利进展后的选择。
亚裔患者的CDK4/6i真实世界证据及治疗方法
阿拉伯联合酋长国中东临床肿瘤医学诊所的Shaheenah Dawood教授分享了亚裔患者使用哌柏西利等CDK4/6i的真实世界证据。HR+进展期乳腺癌，他莫昔芬的PFS为6个月，AI为14个月，氟维司群为17个月，而CDK4/6i+AI则达到28个月。结合PALOMA、MONALEESA和MONARCH系列研究数据，CDK4/6i联合ET可为内分泌敏感及耐药队列均带来PFS获益。
那么CDK4/6i的疗效和安全性在亚裔和非亚裔女性中是否相同？亚裔患者诊断时更为年轻，更多处于进展期，级别更高，亚裔患者对化疗的耐受性也更差。汇总CDK4/6i的注册研究发现，亚裔和非亚裔人群CDK4/6i+ET的PFS均为25个月，疗效类似。
不良反应方面，从PALOMA-2,3等研究发现，亚裔人群具有更高的中性粒细胞减少发生率（89% vs 63%），但是发热性粒细胞缺乏发生率低（3%）。哌柏西利的药代动力学数据显示，亚裔和非亚裔人群稳定阶段的最大血药浓度暴露没有不同，但是亚裔患者的基线中性粒细胞计数比非亚裔低19%，可能是亚裔中性粒细胞减少发生率更高的原因。亚裔患者药物减量率更高，但是由于清除率较低，平均哌柏西利暴露更高，因此亚裔和非亚裔的PFS相似。
Dawood教授通过4个病例来梳理CDK4/6i的应用证据。第1个病例为ET敏感的绝经前患者。MONALEESA-7研究中，绝经前女性具有约10个月的PFS改善，因此CDK4/6i对绝经前女性也一样有效。ET敏感队列使用CDK4/6i具有OS获益。MONALEESA-7和3研究中，CDK4/6i的一线使用使死亡风险降低29%和30%。FLATIRON真实世界研究发现一线应用哌柏西利+来曲唑可以使死亡风险降低37%。其他IRIS美国外的真实世界研究发现，中位随访18~24个月，使用哌柏西利的患者90%依旧存活。
第2个病例为73岁肝转移女性。RCT研究亚组数据表明，对于≥70岁患者，CDK4/6i的PFS改善也是约10个月。因此不论年龄，CDK4/6i一样有效。
3种CDK4/6i的主要3~4级AE分别是：哌柏西利和Ribociclib主要是中性粒细胞减少，Ribociclib的肝酶升高发生率较高，Abemaciclib的腹泻发生率较高。此外，Ribociclib还有AT间期延长、肺栓塞等AE，Abemaciclib也有肺栓塞AE。真实世界研究POLARIS中，使用哌柏西利的中性粒细胞减少（34%和80%）和白细胞减少（4%和39%）发生率低于PALOMA-2研究。对于≥65岁和＞70岁老年患者，3~4级AE发生率略高，剂量调整和中断发生率也更高，而POLARIS研究中尽管AE发生率略高，但是患者功能状态无恶化。总之，哌柏西利和Ribociclib骨髓抑制毒性较强，而Abemaciclib胃肠道症状较重，因此，可以根据患者情况和药物毒性来进行选择，例如具有心脏病患者应注意栓塞事件和QT间期延长AE等。
第3个病例为ET敏感的复发骨、肝转移患者。TREnd研究发现哌柏西利单药或联合ET治疗经治患者，临床获益率（CBR）分别是54%和60%，PFS是6.5个月和10.8个月，哌柏西利联合治疗带来显著获益。因此给患者哌柏西利+氟维司群治疗。
第4个病例为ET耐药患者。基于3项CDK4/6i联合氟维司群的汇总分析，BOLERO-2和SOLAR 1研究，CDK4/6i+氟维司群比氟维司群单药具有7个月的PFS改善，依维莫司+依西美坦比依西美坦具有4.6个月的PFS改善， Alpelisib+氟维司群对比氟维司群具有5.3个月的PFS改善。PALOMA-3研究中，亚裔和非亚裔患者使用哌柏西利具有相同的PFS获益，HR 为0.48和0.45。汇总PALOMA-3，MONARCH-2和MONALEESA-3研究，ET耐药患者使用CDK4/6i后具有6.9~9.4个月的OS改善。IRIS真实世界研究中哌柏西利的OS率高。最终患者接受了哌柏西利+氟维司群，具有良好持久疗效。
对于ET耐药MBC患者，SOLAR-1研究证实了Alpelisib的有效性；OLYMPIAD和EMBRACA研究显示对于具有BRCA突变患者使用PARPi对比化疗具有PFS的改善；plasmaMATCH研究发现具有AKT1和HER2突变的患者，使用相应配对靶向药物带来获益。分析药物序贯顺序，如果是一线使用AI，二线CDK4/6i +氟维司群，OS约为46.7月+14月=60.7月，而一线使用CDK4/6i+AI，二线使用氟维司群±Alpelisib，OS约为40月+28月=68个月，表明CDK4/6i应在一线应用。
对于没有内脏危象的患者，ET敏感患者可使用CDK4/6i+AI，进展后PIK3CA野生型可使用氟维司群±依维莫司，PIK3CA突变者使用Alpelisib+氟维司群，再进展后检测BRCA，HER2突变，如果为野生型考虑HDAC抑制剂，免疫治疗，依维莫司或化疗等。
ET耐药患者应使用CDK4/6i+AI，进展后根据是否具有PIK3CA突变使用氟维司群+Alpelisib或氟维司群±依维莫司。没有使用过CDK4/6i的患者，原发耐药使用CDK4/6i+ET或化疗/新型药物，继发耐药使用CDK4/6i+ET，之后根据PIK3CA突变的有无选择后线治疗。
Q & A
讨论环节，3位教授就如何为患者选择ET还是CDK4/6i+ET，如何处理内脏危象患者，耐药后CDK4/6i的转换，再活检等问题各抒己见。总之，CDK4/6i+ET是ER+HER2-MBC患者的一线优选治疗，即便对于内脏危象的患者，由于快速起效和高反应率，CDK4/6i也可作为首选治疗。耐药后可根据患者的基因检测等情况选择后续治疗。
专家点评
中山大学孙逸仙纪念医院
逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长
普外科主任，乳腺肿瘤中心主任，乳腺外科主任
主任医师、博士生导师
教育及工作背景
中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业毕业
新加坡国立大学医学院外科博士
哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
学术兼职
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
亚洲乳腺癌协作组成员
中国肿瘤临床学会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
广东省医学会外科分会乳腺疾病学组组长
今年ESMO Asia大会举办了HR+HER2-MBC论坛，总结了CDK4/6i的关键证据及其在亚裔患者中的应用和真实世界数据，以便于全程管理亚洲MBC患者的诊疗过程。
优化HR+HER2-MBC患者治疗方面。目前CDK4/6i已成为HR+HER2-MBC患者的优先选择，由于更好的缓解率和更低的毒性，因此所有患者都可使用CDK4/6i替代化疗，即便是具有内脏危象的患者。同时，Flatiron研究证实靶向CDK4/6i哌柏西利的具有显著的OS获益，而CDK4/6i进展后，后续治疗有三种选择，一是改变ET，维持CDK4/6i；二是维持ET，更换CDK4/6i或其他靶向药物；三是维持ET和CDK4/6i，再加用一种PI3K/mTOR抑制剂。因此，概括HR+HER2-MBC患者的临床诊疗策略内容，即对于未接受AI的患者可使用CDK4/6i+AI；既往使用AI耐药的患者，可选择CDK4/6i+氟维司群，而未接受过CDK4/6i治疗的患者应选CDK4/6i，具有BRCA突变的患者可使用PARPi。
在亚裔患者使用CDK4/6抑制剂的真实世界数据方面。HR+HER2-MBC患者，使用他莫昔芬的PFS为6个月，AI的PFS为14个月，氟维司群的PFS为17个月，而CDK4/6i+AI则达到了28个月，与PALOMA-2研究结果相符。同时无论是内分泌敏感还是耐药的患者均可从CDK4/6i联合方案中获益。尽管亚裔患者相比于非亚裔人群具有更高的中性粒细胞减少发生率（89% vs 63%），但是发热性粒细胞缺乏发生率低（3%），其可能是由于基线状态亚裔患者的中性粒细胞计数更少，且由于亚裔患者的哌柏西利血浆暴露水平更高，所以中性粒细胞减少并未影响亚裔患者的PFS。
在本次会议的病例分享中，同样可以观察到无论是肝转移、骨转移，还是年龄是否≥70岁的患者均不会影响CDK4/6i的疗效。同时对于内脏危象的患者，由于其快速起效和高反应率，临床中也可用于替代化疗，而CDK4/6i耐药后，后续治疗可根据基因检测的结果选择换用CDK4/6i或其他靶向治疗，无需担心后续无药可用的问题。
综上，基于随机对照研究（RCT）证据和真实世界研究，CDK4/6i+ET是HR+HER2-MBC患者的一线优选治疗。另外，目前正在评估改变ET维持相同CDK4/6i的进展后策略，Abemaciclib、依维莫司、Alpelisib、AKT抑制剂、ADC和化疗都可以作为哌柏西利进展后的选择，未来可期。
排版编辑：Grace
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