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有效、便捷、安全，呋喹替尼成为晚期肠癌三线及以上治疗的优选

2021年06月26日

病例分享：华中科技大学附属协和医院张秋月教授
病例点评：厦门大学附属中山医院王馨教授

随着药物可及性的改善及医保政策的完善，在我国越来越多的晚期肠癌患者会在前线治疗时接受贝伐珠单抗治疗。那么经历了贝伐珠单抗一线、维持、跨线应用后，疾病再次进展时是否可以继续抗血管生成治疗？本次分享一例肠癌肺转移、肝转移患者，看呋喹替尼如何在后线应用中发挥疗效。

张秋月

主治医师

华中科技大学附属协和医院

目前从事消化系统肿瘤的基础研究和临床工作
湖北省抗癌协会会员
中国临床肿瘤学会会员

病例介绍

基本信息

患者女性，31岁，于2018年8月主因“间断腹痛伴恶心呕吐1年余”入院。外院肝胆增强CT示：肝脏多发占位性病变，考虑肝癌伴肝内多发转移。

完善检查，明确诊断

入院查肺部平扫CT示双肺散在数个小结节影，考虑转移瘤可能；所及肝内多发稍低密度结节影（图1）。图片1.png

图1.CT平扫可见双肺结节影及肝内多发低密度结节

为明确诊断于2018年8月13日在我院介入科行肝穿刺活检术，同时行经肝动脉化疗栓塞术（多柔比星80mg）。活检病理示：（肝右叶穿刺组织）腺癌伴坏死，请结合临床影像学所见并完善相关检查，排除转移后方可考虑肝内胆管腺癌。免疫组化染色示癌组织：CK20（+），CDX-2（+），CK19（+），Villin（+），CK7（-），Arginase-1（-）。2018年8月21日完善肠镜检查，镜下可见乙状结肠距肛门20cm见环状新生物，表面溃烂，堵塞肠腔（图2）。病理为（乙状结肠活检组织）腺癌肿瘤标记物：CEA 157.65ug/L，CA199 10227u/ml，CA125 60.7u/ml。图片2.png

图2.肠镜可见环形新生物，堵塞管腔

手术

2018年9月4日于我院行腹腔镜下乙状结肠癌根治术（双侧）。术后病理：（乙状结肠）中分化腺癌，癌组织穿透肠壁固有肌层累及浆膜（pT4a），癌旁检出神经侵犯；肠系膜淋巴结（3/7）见癌转移；肠管两侧手术切缘及肛管切缘切片上未见癌累及。免疫组化染色示癌细胞：MSH6（+），MSH2（+），MLH1（+），PMS2（+）。术后诊断：1、乙状结肠中分化腺癌术后pT4aN1bM1b（肝、肺转移；pMMR）；2、肝动脉化疗栓塞术后。

一线+一线维持治疗

2018年9月27日~10月27日给予FOLFOX4方案化疗3周期，并行基因检测。具体用药方案为：奥沙利铂130mg，d1；CF 300mg，d1、d2；5-FU 600mg快滴，d1、d2；5-FU 900mg持续泵22h，d1、d2；Q2w。2018年10月16日基因检测回报：KRAS基因突变结果为阳性，突变位点为2号外显子G13D位点；NRAS、BRAF基因突变检测结果为阴性。完善诊断为乙状结肠中分化腺癌术后pT4aN1bM1b（肝、肺转移；pMMR；KRAS突变型）。2018年11月13日~2019年4月1日采用FOLFOX4联合贝伐珠单抗方案，贝伐珠单抗300mg，d1，Q2w。化疗9周期后（2019年2月28日）疗效评价：部分缓解（PR；图3）。于2019年4月24日（日期需要核实，对不上）更换卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗。用药方案为：卡培他滨1.5g，bid，d1~14＋贝伐珠单抗300mg，d1；Q3w。图片4.png

图3.FOLFOX4治疗期间影像学改变

一线治疗进展，二、三线治疗PFS短

维持治疗1周期（如果进入维持的日期改动，这个周期数也不对）后复查肺部CT可见双肺多发结节，较前增多增大，疗效评价疾病进展（PD；图4）；肝脏病灶稳定（SD）。2019年5月9日~7月12日二线治疗更换为FOLFIRI+贝伐珠单抗方案治疗4周期。具体用药方案为：伊立替康240mg，d1；CF 300mg，d1、d2；5-FU 600mg快滴，d1、d2；5-FU 900mg持续泵22h，d1、d2；贝伐珠单抗300mg，d1；Q2w。4周期后（2019年7月26日）疗效评价：PD（图5）。

2019年7月29日~9月12日三线治疗更换为伊立替康+雷替曲塞方案治疗。具体用药方案为：伊立替康300mg，d1；雷替曲塞4mg，d1；Q3w。图片5.png

图4.2019年4月胸部CT提示肺部病灶增多增大图片6.png 图5.2019年7月CT提示肺部病灶增多增大，肝脏部分病灶增大

疾病进展，四线更换呋喹替尼，病情控制耐受性好

伊立替康+雷替曲塞方案3周期后（2019年10月9日）疗效评价：PD（图6）。2019年10月11日开始更换为呋喹替尼5mg，d1~21；Q4w。2周期后（2019年12月12日）疗效评价SD（图7），因新冠肺炎疫情，患者在家继续口服呋喹替尼4个周期。至2020年4月9日，已服用呋喹替尼6周期。图片7.png

图6.2019年10月9日CT显示肺部病灶增多增大，肝脏病灶增大图片8.png

图7.2019年12月12日CT显示肺部及肝脏病灶较前无显著变化

王馨

医学博士，硕士生导师，肿瘤内科主任，教授

厦门大学附属中山医院肿瘤内科主任

中国抗癌协会肿瘤代谢专业委员会委员
福建省抗癌协会理事
福建省肺癌专业委员会常委
福建省化疗质控中心委员
福建省肿瘤防治联盟副主席
福建省肿瘤防治联盟胃癌专业委员会常委
福建省肿瘤精准治疗委员会常委
厦门中西医结合学会肿瘤分会主任委员
厦门抗癌协会副理事长

专家点评

本例患者以肝脏占位、肺部小结节起病。肝脏穿刺活检对于明确诊断起到至关重要的作用。由于肝穿病理提示腺癌，需排除转移后再考虑原发，因此进一步排查消化道来源，发现乙状结肠占位性病变，至此原发肿瘤诊断明确。为预防肠梗阻患者进行手术治疗（猜的，不然这个患者的手术不该做），但患者确诊时已存在肺转移、肝转移，为Ⅳ期疾病，系统的全身治疗必不可少。FOLFOX方案为晚期一线标准方案，结合患者基因检测存在KRAS突变，围手术期后及时加用贝伐珠单抗治疗。对于一线治疗有效患者维持治疗可以延长无进展生存期（PFS）。本例患者一线治疗PFS1 7.4个月。因肺部病灶增多增大进入二线治疗。后续药物治疗无论是FOLFIRI+贝伐珠单抗还是雷替曲塞＋伊利替康疗效均不理想，PFS2和PFS3仅为2.7及2.4个月。对于已经接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊利替康治疗的晚期肠癌患者，CSCO指南^[1]以1A类证据级别Ⅰ级推荐呋奎替尼治疗。

呋喹替尼是一类靶向血管细胞内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），2018年6月26日，呋喹替尼用于转移性结直肠癌治疗的Ⅲ期关键性临床研究FRESCO的结果在线全文发表于国际权威期刊《美国医学会杂志》（JAMA）^[2]。FRESCO是一项中国的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验，是迄今为止中国最大规模的针对晚期结直肠癌的关键性临床研究，国内28家研究中心参与其中，旨在评估呋喹替尼在二线及以上标准治疗失败后的转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。416例经治患者按2∶1比例随机给予呋喹替尼（n=278）+最佳支持治疗或安慰剂+最佳支持治疗（n=138），主要终点是总生存（OS），次要终点包括PFS、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。结果显示，呋喹替尼较安慰剂显著延长患者的中位OS（9.3个月vs 6.6个月；HR=0.65；P<0.001）和PFS（3.7个月vs 1.8个月；HR=0.26；P<0.001）。ORR也更高（4.7%vs 0%；P=0.01），DCR分别为62.2%和12.3%（P<0.001）。PFS亚组分析显示，无论患者既往是否使用抗VEGF治疗，呋喹替尼组PFS均能显著获益（接受抗VEGF治疗HR=0.24，P<0.001;未接受抗VEGF治疗HR=0.26，P<0.001）。其理论基础在于贝伐珠单抗分子量较大，无法穿透细胞膜进入胞内，其作用位点在细胞膜外的VEGF上。而小分子的酪氨酸激酶抑制剂因其分子小，可以在胞内与VEGFR位点结合，抑制同样的信号传导。呋喹替尼主要与VEGFR1、2、3结合，这三个位点已在多项研究中证实对肿瘤血管生成起重要作用。并且临床前研究显示，在所筛选的253个激酶中，呋喹替尼对VEGFRs表现出高度选择性^[3]。而且，无论在临床研究还是临床实践中，呋喹替尼均表现出良好的安全性和耐受性。

本例患者一线、一线维持、二线均使用贝伐珠单抗，疾病进展后更换为呋喹替尼仍表现出良好的抗肿瘤作用，使用呋喹替尼2周期后，患者CT评价肺部及肝脏病灶均控制稳定，由于口服制剂服用方便，避免频繁往返医院，在新冠疫情期间可以居家口服避免延误治疗，截至末次随访时，PFS4已经达到5.7个月。

参考文献

[1] 中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南, 2019版.

[2] Li J, Qin S, Xu R, et al. Effect of fruquintinib vs placebo on overall survival in patients with previously treated metastatic colorectal cancer: the FRESCO randomized clinical trial[J]. JAMA, 2018;319(24):2486–2496.

[3] Sun Q, Zhou J, Zhang Z, et al. Discovery of fruquintinib, a potent and highly selective small molecule inhibitor of VEGFR 1, 2, 3 tyrosine kinases for cancer therapy[J]. Cancer biology & therapy, 2014, 15(12): 1635-1645.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Myrna