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【2019 CSCO】FRESCO研究肝转移亚组结果：呋喹替尼显著延长晚期结直肠癌伴肝转移患者的OS及PFS

2019年09月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌（CRC）是全球癌症致死的第四大原因，是中国第二大常见癌症类型。发生肝转移是CRC患者死亡的主要原因，大约70％的CRC患者在疾病过程中发生肝转移。呋喹替尼是一种高选择性血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2和3的口服抑制剂，在FRESCO Ⅲ期临床研究中，呋喹替尼用于转移性肠癌的三线及以上治疗较安慰剂显著延长生存期，且安全性与同类产品一致，由此奠定了该药对于肠癌的三线标准治疗地位。2019年9月19日的CSCO会议上，秦叔逵教授汇报了FRESCO研究中肝转移亚组的结果，显示出了与整体人群一致的获益。

研究设计

FRESCO是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床研究，在中国的28家医院进行。共入组416例至少接受过二线标准化疗并失败的转移性CRC（mCRC）患者，按2∶1随机给予呋喹替尼5 mg qd治疗，每4周为1周期，服药3周停药1周（n=278），或安慰剂治疗（n=138），治疗直至疾病进展、死亡、毒性无法耐受或撤回知情同意书。

研究方法

研究入选组织学和/或细胞学诊断为mCRC（IV期），氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后肿瘤进展的患者，允许既往接受过VEGF 或EGFR靶向治疗，年龄18~75岁，ECOG评分为0~1，预期寿命≥3个月，根据RECIST v1.1认定为可测量的肿瘤，骨髓、肝、肾功能良好。疗效终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和肿瘤反应，包括总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。安全性终点为肝毒性（按照CTCAE严重程度进行分级，并分析肝脏相关实验室检查异常情况）。采用Kaplan-Meier方法评估OS和PFS； Cox比例风险模型估算风险比（HR），P值由log rank检验计算；使用Cochran-Mantel-Haenszel检验比较ORR和DCR；通过标准化MedDRA查询术语“肝衰竭、纤维化和肝硬化以及其他涉及肝损伤的病症”对肝脏相关不良事件（AE）进行评估。

研究结果

疗效结果

生存分析显示：在伴有肝转移的患者中，呋喹替尼较安慰剂显著改善OS（中位OS 8.61个月vs 5.98个月，HR=0.59，P<0.001）和PFS（中位PFS 3.71个月vs 1.84个月，HR=0.22，P<0.001），死亡和进展风险分别降低41%和78%。同样在无肝转移的患者亚组中，呋喹替尼降低死亡和进展风险的幅度分别为25%（10.81个月vs 9.31个月，HR=0.75， P=0.240）和66%（3.94个月vs 1.84个月，HR=0.34， P＜0.001）。

对于伴有肝转移患者的OS亚组分析提示，无论患者是否存在肺转移、既往靶向治疗及K-RAS状态如何，均可以从呋喹替尼中获得长期生存获益。

关于肿瘤缓解的分析显示：肝转移亚组中，呋喹替尼组的ORR（4.9% vs 0，P＜0.05）和DCR（62.2% vs 8.8%，P<0.001）均显著优于安慰剂组；无肝转移亚组中，呋喹替尼组和安慰剂组的ORR分别为4.3%和 0（P＜0.01），DCR分别为62.4% 和22.2%。对于有肝转移和无肝转移的患者，呋喹替尼的疾病控制率是接近的。

安全性分析

在有肝转移的患者中，呋喹替尼组和安慰剂组分别有3.8%和2.0%的患者观察到肝毒性，肝毒性发生率很低，且呋喹替尼组无3级或以上肝毒性发生。

结论

本次针对FRESCO研究肝转移亚组的分析显示：与安慰剂相比，呋喹替尼显示出显著的OS和PFS改善，ORR和DCR亦显著改善；安全性方面，呋喹替尼即使在伴有肝转移的患者中，肝毒性发生率依然很低，且未观察到3级肝毒性，在CRC肝转移患者中，呋喹替尼的肝毒性与安慰剂相比无明显差异。

秦叔逵教授

解放军东部战区总医院全军肿瘤中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京希思科临床肿瘤学研究基金会理事长
国家卫健委肝癌专家组组长
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主任委员
全军医科委理事兼肿瘤专委会副主任委员

专家点评

本届CSCO大会上针对FRESCO研究中肝转移亚组进行的疗效和安全性分析，有如下几点启示：

此次亚组结果分析显示，肝转移患者亚组，OS、PFS、ORR和DCR均以呋喹替尼组更好，这与FRESCO总体人群的结果一致，即肝转移不影响患者从呋喹替尼治疗中获益，再次夯实了呋喹替尼在mCRC三线治疗中的标准地位。
对肝转移患者所做的进一步的亚组分析显示，无论患者是否伴有肺转移、既往靶向治疗和K-RAS状态如何，OS均以呋喹替尼组更优。显示出呋喹替尼对于晚期肠癌患者的广泛获益。
呋喹替尼并不明显增加肝转移患者的肝脏毒性。晚期结直肠癌往往肿瘤负荷大，肝脏是最常见的转移部位，且多数是多发性肝转移，多存在一定程度肝功能异常，许多抗肿瘤药物使用受限。呋喹替尼在FRESCO研究中肝转移患者的亚组分析提示，对于晚期结直肠患者，包括伴有肝转移的患者，无论是否同时伴有肺转移，K-RAS基因状态如何，既往是否应用其他抗EGFR或者VEGF治疗，均能从呋喹替尼中获得生存期的显著提升。服药后的肝毒性，无论是否有肝脏转移，和安慰剂组相比较，未明显增加。