泌尿系统(GU)恶性肿瘤包含了一组与特定的解剖和生理功能有关的异质性肿瘤。原发性泌尿系统恶性肿瘤具有令人难以置信的生物多样性。肾细胞癌（RCC），来源膀胱、输尿管和肾盂的尿路上皮癌(UC)，以及前列腺癌(PC)是最常见的泌尿系统肿瘤。随着新的生物标记物的出现和新的诊断工具的临床验证，泌尿系统肿瘤的诊断模式快速发展。此外，随着针对各靶点药物的快速研发和获批上市，泌尿系统肿瘤整体的生存率得到提高，新的免疫疗法和靶向疗法的成功，预示着治疗泌尿系统肿瘤的“革命”已然来临。
主要研究方向：前列腺癌主动监测标准的建立及影像学诊断；前列腺增生与免疫炎症反应；气膀胱镜及相关操作；泌尿肿瘤的的表观遗传学
参与5项UC，4项PCa，1项RCa的全球多中心Ⅱ期、Ⅲ期随机对照临床研究。先后多次在EAU及AUA作大会发言
发表SCI论文20余篇，参与国家及省部级课题8项。获国家实用新型专利一项，国家软件著作权一项
精准治疗·泌尿肿瘤靶向药物发展
随着分子生物学的发展，药物的快速研发与临床探索，肿瘤精准治疗的脚步不断前行与突破。其中，靶向药物是精准治疗的“先锋”，其诠释了标准化治疗为基础的“个体化”治疗原则。目前，泌尿肿瘤的多个领域已有成熟靶向药物的治疗方案。
对肾细胞癌发生的分子机制的深入研究，VHL肿瘤抑制基因的里程碑式发现，以及观察到VHL在高达90%的肾透明细胞癌患者中发生突变，促进了靶向治疗的快速发展，针对VEGF、PDGF、mTOR相关受体的抑制剂以及MET和AXL酪氨酸-蛋白激酶受体的多种药物相继获得成功。2005年12月，美国FDA正式批准索拉非尼用于治疗晚期肾癌，从此晚期肾癌的治疗进入分子靶向治疗时代。至今，美国FDA已先后批准了多个靶向药物用于晚期肾癌的治疗。
前列腺癌是世界上男性最常见的第二大癌症，患者的生存状况恶劣。尽管大部分患者接受雄激素剥夺治疗后能够有效降低PSA,疾病得到控制,但随着时间推移,几乎所有患者PSA可能再次出现复发,进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。大约20%～30%的转移性CRPC患者发生同源重组修复（HRR）基因突变，其中约12%的mCRPC患者携带有害种系或体系BRCA1或BRCA2基因突变[1]。HRR通路的突变导致细胞生长异常，从而导致癌症；不能正确修复DNA损伤导致基因组不稳定，并助长癌症生长。PARP抑制剂通过靶向DNA单链断裂（ssDNA）结合的聚ADP核糖聚合酶PARP，阻断DNA损伤修复机制，导致复制叉停滞，引起DNA双链断裂，进而导致癌细胞死亡[2]。近年来，多个PARP抑制剂在晚期前列腺癌中进行探索，并取得丰硕的成果。2020年，美国FDA先后批准Rucaparib和奥拉帕利用于mCRPC的治疗，宣告前列腺癌正式迈入精准靶向治疗时代。
尿路上皮癌是常见的泌尿系统肿瘤，目前晚期尿路上皮癌治疗手段依然有限。FGFR3基因异常在晚期膀胱尿路上皮癌的发生率为10%～20%，2019年4月获美国FDA加速批准上市的厄达替尼，成为首款针对转移性尿路上皮癌的靶向疗法，由此揭开尿路上皮癌靶向治疗的面纱。值得注意的是，FGFR3高表达膀胱尿路上皮癌多为luminaI型，往往低表达PD-L1蛋白，属于免疫冷肿瘤，免疫治疗对此类肿瘤的有效率仅为5%左右[3]。尿路上皮癌是继乳腺癌和胃癌后第三大HER2过表达的瘤种，提示HER2靶向治疗在尿路上皮癌中的潜力，尽管针对HER2的抗体和酪氨酸激酶抑制剂在转移性尿路上皮癌中并没有显示出临床益处，但近年来新的抗体偶联药物(ADC)的出现带来了新的希望[4]。
乘风破浪·泌尿肿瘤新药研发进展
尿路上皮癌靶向治疗披荆斩棘获得成功
尿路上皮癌的靶向药物研发也经历多重考验，多项Ⅱ期临床试验对抗血管生成类药物在膀胱癌新辅助治疗、辅助治疗、局部晚期或转移性肿瘤一线治疗和化疗后二线治疗中的疗效差强人意且与化疗药物的联合应用不良反应较大[5-6]；酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于尿路上皮癌化疗后的维持治疗未见明显获益[7]；标准化疗联合贝伐珠单抗一线治疗转移性膀胱尿路上皮癌未改善总生存[8]；在肾癌中取得良好疗效的多靶点TKIs(如舒尼替尼)在尿路上皮癌未见良好疗效[9]。
经历多次失败后，在精准医学的指导下，尿路上皮癌靶向药物的研发从多靶点TKI转向成纤维细胞生长因子受体选择性TKI（图1）。
图1：FGFR抑制剂在尿路上皮癌中的发展
从FGFR抑制剂在尿路上皮癌中的发展，可见尿路上皮癌靶向药物在临床探索中的百转千回。多项针对FGFR靶点的研发药物已然淘汰出局。而FGFR选择性TKI（厄达替尼）能够获得成功，不仅有其特殊性，也已有其必然性。
图2：BCL2001研究设计
来自Ⅱ期BLC2001研究的结果显示，厄达替尼用于至少一线化疗失败后的晚期尿路上皮癌患者，客观缓解率（ORR）达40%，中位反应持续时间（DoR）为5.6个月（图2）。在既往接受CPI治疗的21例患者中ORR高达59%。中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月，中位总生存期（mOS）为11.3个月。OS亚组分析结果显示：UTUC vs 下尿路：13.8个月vs10.3个月；未接受过治疗vs接受过治疗：20.8个月vs10.6个月[10]。
随着厄达替尼在治疗FGFR突变晚期尿路上皮癌的积极前期研究结果，目前多种FGFR抑制剂已在加紧临床研究的步伐，多项研究已在尿路上皮癌中更新临床数据。后续期待这些在研药物的研究结果，为尿路上皮癌患者带来更高等级的临床证据！
免疫联合模式大放异彩
免疫治疗已成为UC患者的二线标准治疗
免疫治疗是现阶段尿路上皮癌药物治疗研究的热点，免疫检查点抑制剂（ICI）已经成为晚期尿路上皮癌的重要治疗手段，并被写入各大指南。随着各项二线ICI单药研究公布，免疫治疗已经成为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的二线标准治疗。
结合国情，目前在国内，只有自主研发的替雷利珠单抗获批了晚期尿路上皮癌的治疗适应证，2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌指南也将免疫检查点抑制剂作为二线治疗推荐（图3）。
图3：CSCO尿路上皮癌诊疗指南2020
免疫维持治疗攻克一线
2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上免疫维持治疗JAVELIN Bladder 100研究公布了阳性结果。研究结果表明，一线化疗后未出现疾病进展的患者，接受Avelumab+最佳支持的⼀线维持治疗能够提高7.1个月的OS，不论是总⼈群还是PD-L1表达阳性的患者均可从维持治疗中获益，且安全性良好[11]。基于此研究FDA批准了Avelumab用于晚期尿路上皮癌一线维持治疗的适应症，NCCN膀胱癌指南2020.V6版也进行了更新，局部晚期或转移性尿路上皮癌⼀线化疗后进行免疫维持治疗正式成为新的标准方案（图4）。
图4：NCCN膀胱癌指南2020.V6版推荐
免疫联合靶向的未来之路
由于免疫治疗对尿路上皮癌不同分子分型的亚组存在差异疗效，部分患者可能PD-1/PD-L1抑制剂响应较低。分子分型中Luminal乳头状的患者FGFR3突变的比例高，是FGFR3抑制剂的理想治疗人群。在靶向治疗有效时，其介导肿瘤细胞杀伤可造成抗原释放增加，从而提升肿瘤对免疫治疗的响应。
图5：FGFR3抑制剂联合免疫治疗的前期结果
厄达替尼（ERDA）联合cetrelimab治疗FGFR选择性突变晚期尿路上皮癌的Ⅰb期NORSE研究结果提示，FGFR抑制剂联合ICI显示出积极的临床疗效：厄达替尼联合cetrelimab的整体ORR达50%，疾病控制率（DCR）达93.8%[12]。
图6：BISCAY研究设计
在2019年ESMO大会上，BISCAY研究采用新颖的伞式设计（图6），基于对患者肿瘤生物标记物的监测，制定了不同的药物组合策略[13]，类似创新的研究将进一步推动尿路上皮癌药物治疗的进展。随着肿瘤基因组学的驱动和发展，尿路上皮癌靶向治疗药的不断探索与前行，未来将有更多针对不同靶点研发的靶向治疗药物、更多不同免疫治疗联合靶向模式的药物助力尿路上皮癌的精准治疗，免疫治疗联合靶向将成为未来关注的重点。
抗体偶联药物助力膀胱癌精准化疗
抗体偶联药物已经在乳腺癌取得突破，其独特的靶向与细胞毒药物相结合的设计，可在增强疗效的同时降低化疗药物毒副反应。Enfortumab vedotin是一款First-in-class的抗体偶联药物，由尿路上皮癌表面常见分子Nectin-4的单克隆抗体和微管破坏剂MMAE组合而成。2019年12月，enfortumab vedotin获得美国FDA加速批准，用于治疗后线局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
图7：EV联合免疫治疗的机制基础
目前ADC药物联合ICI的研究正处于探索中，初步研究结果令人惊喜。针对晚期一线顺铂不耐受转移性尿路上皮癌患者的EV103研究，enfortumab vedotin联合ICI初显成效。研究结果提示，经研究者评估的ORR为73.3%，DCR达93.3%，伴有肝转移的患者ORR也达到了53.3%。enfortumab vedotin联合ICI 在一线不适合顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中显示了良好抗肿瘤活性，无论是否肝转移的患者均显示出较高的ORR、DCR[14]。ADC药物与ICI的联合产生了积极的协同作用（图7）。
精准医学从概念走向临床需要精准药物的研发。在尿路上皮癌中，靶向药物和抗体偶联药物的发展为精准治疗打下基础。随着药物和生物标记物的发展，尿路上皮癌逐步进入了精准治疗的探索阶段。
专家点评
北京大学第一医院泌尿外科
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌委员会常委
中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员
抗癌协会家族性遗传肿瘤协作组泌尿生殖肿瘤组委员
中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会青年委员会委员
CUA尿控中青年医师联盟成员
专长：泌尿系统肿瘤的微创及综合治疗
主持2项国自然课题
发表SCI论文十余篇
对癌症生物学特性的研究和理解，促进临床诊疗的发展。过去尿路上皮癌的治疗发展相对缓慢，近年来免疫治疗、靶向治疗药物的出现，对尿路上皮癌的治疗产生了深远的影响。2020年随着替雷利珠单抗在国内获批上市，我国尿路上皮癌的治疗正式迎来免疫治疗的新时代。免疫检查点抑制剂与靶向药物、ADC药物的联合是当前的重要探索方向，初步的研究结果也让我们看到了免疫联合治疗的潜力。
随着药物和生物标记物的发展，泌尿肿瘤开始进入了精准治疗的探索阶段。另一方面，免疫治疗在泌尿肿瘤大放异彩，已经成为肾癌和尿路上皮癌的基石药物。“免疫为基，精准助力”的模式或成未来泌尿肿瘤的发展趋势。在精准医疗的时代，不论是靶向治疗还是免疫治疗，均离不开获益人群筛选，未来希望相关的研究能有更大的突破，将精准医学从理论带入临床，根据肿瘤指征为患者施以更加精准的治疗。
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