肾脏肿瘤占成人恶性肿瘤的2%～3%，其中肾细胞癌（RCC）占肾脏原发肿瘤的85%～90%[1]。根据组织病理学特点，肾癌可分为透明细胞癌（60%～85%）、乳头状细胞癌（7%～14%）、嫌色细胞癌（4%～10%）、集合管癌和未分类肾细胞癌等多种类型[2]。随着医学技术的发展，RCC早期诊断率有所提高，但每年仍有大量患者在诊断时已为晚期，失去外科根治手术的机会。
现任中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤专业委员会全国青年委员
中国医促会泌尿生殖分会委员
陕西省男科学分会常委兼秘书
陕西省性医学会医学专业委员会副主任委员
陕西省医学会生物医学工程学会微创外科工程专业委员会常委
陕西省医学会泌尿外科分会委员
西安市医学会泌尿外科学分会副主任委员
主要擅长肾脏肿瘤的微创治疗，尤其是达芬奇机器人辅助肾脏肿瘤手术。主持国家级、省级科研项目2项，参与国家级、省部级科研项目10余项，在国内外发表论文30余篇，其中SCI收录10余篇。参编专著2部
晚期肾细胞癌的内科治疗发展之路
在晚期肾细胞癌（aRCC）的内科治疗上，经历了细胞因子时代、靶向治疗时代，以及当前的免疫治疗时代。在靶向药物和免疫检查点抑制剂问世前，中、高剂量干扰素-α和白细胞介素-2是aRCC的一线标准治疗方案，但客观缓解率（ORR）不到20%[3]。在我国，aRCC的细胞因子治疗主要采用干扰素-α。较多临床研究证实，中、高剂量干扰素-α治疗aRCC的无进展生存期（PFS）较安慰剂显著延长。
肾透明细胞癌（ccRCC）是肾癌中最为常见的细胞分型，其与VHL基因突变密切相关，VHL蛋白在肿瘤细胞发病机制中的作用被揭开，促进了靶向治疗的重大进展[4]。针对VEGF、PDGF、mTOR相关受体的抑制剂以及MET和AXL酪氨酸-蛋白激酶受体的多种药物已被批准用于aRCC一线治疗，其中包括舒尼替尼、索拉非尼及培唑帕尼等。2005年12月，美国FDA批准索拉非尼用于治疗晚期肾癌，标志着晚期肾癌进入靶向治疗时代。在经历靶向治疗的黄金10年后，2015年逐步开始迈入免疫治疗时代，多项大型Ⅲ期随机对照临床试验相继取得成功，免疫联合治疗成为aRCC一线治疗标准。
免疫检查点抑制剂问世，带来晚期肾透明细胞癌一线治疗新变革
肾透明细胞癌是Indels突变比例和数目较高的肿瘤之一，研究表明Indels突变是一种具有高度免疫原性的突变类型，可以产生更多的新抗原和更强的突变结合特异性，这也为ccRCC患者具有较高的免疫治疗敏感性提供了理论依据[5]。
图1.ccRCC基因突变图谱
近年来，免疫检查点抑制剂联合治疗拉开了晚期肾透明细胞癌（accRCC）治疗的新篇章。2018年，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗获得美国FDA批准，成为首个获批用于accRCC一线治疗的免疫联合治疗方案。截至目前，有5项探索一线免疫联合治疗的随机对照Ⅲ期临床研究均取得阳性结果[6-9]。
表1.免疫联合治疗Ⅲ期临床研究数据汇总
1） 免疫+免疫：
CheckMate-214是一项随机、开放的Ⅲ期研究，评估纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗方案对比舒尼替尼用于初治晚期或转移肾细胞癌患者的疗效。2020年ASCO-GU大会上进一步公布了其42个月随访数据，研究表明该疗法使中高危患者的中位PFS从8.3个月延长至12个月，疾病进展或死亡风险降低24%；中位OS从26.6个月延长至47个月，死亡风险下降34%[6]。而在低危人群亚组，舒尼替尼组的获益更加明显。
图2.CheckMate-214长期随访数据
2） 免疫+靶向：
KEYNOTE-426是一项随机、开放的Ⅲ期研究，评估帕博利珠单抗联合阿昔替尼方案对比舒尼替尼用于初治晚期或转移肾细胞癌患者的疗效。2019年ASCO-GU大会上首次公布其阳性结果，2020年ASCO年会公布了随访27个月后的最新数据，结果显示：帕博利珠单抗联合阿昔替尼一线治疗局部晚期/转移性透明细胞癌疗效优于舒尼替尼，联合方案显著延长OS和PFS。而亚组分析结果显示，在中高危人群中，帕博利珠单抗联合阿昔替尼方案的获益更加明显，而在低危人群中，相比舒尼替尼，联合治疗的OS获益并不明显（HR=1.06）[7]。
图3.KEYNOTE-426研究随访27个月时的数据
另一项免疫联合靶向研究为Javelin Renal 101研究，该研究旨在对比Avelumab联合阿昔替尼与舒尼替尼在accRCC患者一线治疗中的疗效和安全性的研究，研究的主要终点为PD-L1表达阳性人群的PFS和OS。研究最新公布的数据显示，最小随访时间为13个月，在PD-L1表达阳性人群中，Avelumab联合阿昔替尼组和舒尼替尼组的中位PFS分别为13.8和7.0个月，具有显著的统计学差异（HR=0.62,单侧P＜0.001）；两组的中位OS尚不成熟（HR=0.828,单侧P=0.1301）[8]。
免疫检查点抑制剂联合小分子TKI类药物在accRCC一线治疗大放异彩的同时，其与大分子抗血管药物的联合研究也有了突破性进展。2018年ASCO-GU大会公布了IMmotion151研究的结果，这是一项阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比舒尼替尼用于aRCC一线治疗的随机对照Ⅲ期研究。结果显示，在PD-L1表达阳性患者中，联合治疗组PFS显著优于舒尼替尼组（中位PFS：11.2 vs 7.7个月；HR=0.74,P=0.0217），ORR分别为43%和35%[9]。
基于免疫联合疗法的优异表现，在NCCN肾癌指南2021.V1版中，目前将帕博利珠单抗联合阿昔替尼方案作为低危和中高危的患者的一线优选方案之一，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为中高危的患者的一线优选方案之一[10]。
表2.NCCN肾癌指南2021.V1版一线治疗推荐
2020 ESMO：CheckMate-9ER 研究结果公布，免疫联合治疗再下一城[11]
2020年ESMO年会公布了CheckMate-9ER研究的最终结果，该研究是一项全球多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验，纳入未经治疗的晚期或转移性肾透明细胞癌患者，按照1∶1的比例随机分配到纳武利尤单抗联合卡博替尼组或舒尼替尼组，直至疾病进展或不可耐受的毒性。该研究的主要终点为依照RECIST v1.1基于独立评审委员会（BICR）评估的PFS，次要终点包括OS、ORR和安全性等。
图4.CheckMate-9ER 研究设计
本次研究共纳入651名患者，联合治疗组为323名，舒尼替尼组为328名患者，两组患者基线特征均衡。经过IMDC系统评估，所有患者中，低风险患者占比22.6%，中等风险患者占比57.6%，高风险患者占比19.7%。本研究采用Dako 28-8检测平台对PD-L1表达情况进行评估，两组中PD-L1≥1%的患者占比分别为26%和25%。
表3.CheckMate-9ER 入组患者基线数据
中位随访时间18.1个月时，研究结果显示，联合治疗组带来了显著的PFS获益，两组的中位PFS分别为16.6和8.3个月（HR=0.51,P＜0.0001），各亚组患者人群与整体人群的PFS获益趋势保持一致。数据截止时，两组中位OS均未达到。
图5.CheckMate-9ER 研究BICR评估的PFS结果
联合治疗组与舒尼替尼组相比，具有更高的ORR（55.7% vs 27.1%），两组的CR率分别为8.0%和4.6%。
图6.BICR评估的目标病灶直径最大缩小情况及反应率
总结
随着研究的不断深入与临床工作的不断推进，accRCC一线综合治疗已进入免疫联合时代。CheckMate-214研究中的双免疫联合方案为IMDC中高危患者带来明显的生存获益，具有较好的临床应用价值；而对于低风险患者而言，舒尼替尼单药的使用似乎更有优势。后续公布的KEYNOTE-426等免疫联合靶向治疗研究中，进一步证明了免疫联合方案在IMDC中高危患者的优势，但KEYNOTE-426研究长期随访数据提示，在低风险患者，免疫联合靶向治疗与单纯靶向治疗的OS获益相似。因此整体而言，尽管目前已经进入免疫联合治疗时代，但对于低风险患者，单纯靶向治疗仍然是重要选择之一。在实际临床应用过程中，需要对更多因素进行分析，以寻求更优临床解决方案。
[1]郑荣寿,孙可欣,张思维,等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志,2019,41(1):19-28.
[2]中华医学会病理学分会泌尿与男性生殖系统疾病病理专家组.肾细胞癌规范化取材和病理诊断共识[J].中华病理学杂志,2019,48(11):833-839.
[3]邓建华，纪志刚.高危肾细胞癌术前新辅助靶向药物治疗[J].现代泌尿外科杂志，2018，023(006):405-408.
[4]Sato Y,Yoshizato T,Shiraishi Y,et al.Integrated molecular analysis of clear-cell renal cell carcinoma[J].Nat Genet,2013,45(8):860-7.
[5]Zhang C,Li Z,Qi F,et al.Exploration of the relationships between tumor mutation burden with immune infiltrates in clear cell renal cell carcinoma[J].Ann Transl Med,2019,7(22):648.
[6]Tannir NM,McDermott DF,Escudier B,et al.Overall survival and independent review of response in checkmate 214 with 42-month follow-up first-line nivolumab + Ipilimumab vs Sunitinib in patiens with advanced renal cell carcinoma[EB/OL].ASCO-GU 2020,abstract 609.
[7]Plimack ER,Rini BI,Stus V,et al.Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib as first-line therapy for advanced renal cell carcinoma (RCC):Updated analysis of KEYNOTE-426[EB/OL].ASCO 2020,abstract 5001.
[8]Choueiri TK,Motzer RJ,Rini BI,et al.Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial:first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma[J].Ann Oncol,2020,31(8):1030-1039.
[9]Rini BI,Powles T,Atkins MB,et al.Atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma (IMmotion151):a multicentre,open-label,phase 3,randomised controlled trial[J].Lancet,2019,393(10189):2404-2415.
[10]NCCN clinical practice guidelines in Oncology:Kidney Cancer（2021.V1）.
[11]Choueiri TK,Powles T,Burotto M,et al.Nivolumab + cabozantinib vs sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma:First results from the randomized phase Ⅲ CheckMate 9ER trial[EB/OL].ESMO 2020,abstract 696O_PR.
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