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【JCO】晚期宫颈癌：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合疗法初步显示出抗肿瘤活性

2020年10月29日

编译：Annie

来源：肿瘤资讯

宫颈癌是全球女性癌症相关死亡的第四大原因。在中国，据估计，2015年中国有9.89万新增宫颈癌病例，3.05万宫颈癌相关死亡病例。转移性或复发性宫颈癌患者预后差，目前一线治疗仍是以铂为基础的化疗。近日，Journal of Clinical Oncology 发表了一项来自中国，名为“CLAP”的多中心、开放性、单臂的Ⅱ期临床试验，该试验的目的为评估卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）和VEGFR抑制剂阿帕替尼（Apatinib）在治疗晚期宫颈癌患者中的活性和安全性，结果显示该联合疗法产生了高反应率且安全可控。

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介绍

在GOG 204试验中，一线治疗中加入贝伐珠单抗显著改善中位总生存率（OS; 17个月），而化疗的OS率仅为13个月（P=0.004）。对于接受了一线治疗后，病情发生进展的患者，目前已经评估了贝伐珠单抗、多西他赛、托泊替康和白蛋白结合紫杉醇对于患者在接受一线治疗后发生疾病进展的疗效，然而客观缓解率（ORR）低且缓解持续时间（DOR）短。因此，亟需寻找针对晚期宫颈癌患者的有效疗法。持续感染高危型人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌的主要原因。HPV癌蛋白和非病毒性肿瘤抗原已被确定为免疫治疗的靶点。目前，已经批准了帕博利珠单抗作为晚期PD-L1阳性宫颈癌的二线治疗。血管内皮生长因子（VEGF）作为宫颈癌进展的关键因子，临床前和临床研究表明，抗血管生成治疗可以提高免疫检查点抑制剂的疗效。回顾性研究表明，阿帕替尼选择性抑制VEGF受体VEGFR-2，并在晚期宫颈癌中表现出活性。卡瑞利珠单抗是一种全人源化、高亲和力的抗PD-1单克隆抗体。它在癌症中具有临床活性和良好的安全性。“CLAP”试验是一个单臂、Simon二阶段概念验证试验，旨在初步检测该联合疗法的有效性和安全性。在这项Ⅱ期研究中，评估了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼作为晚期宫颈癌患者的二线或后期治疗的抗肿瘤活性和安全性。

参与者筛选及试验设计

“CLAP”试验在中国四个学术医学中心进行。符合条件的患者年龄在18-70岁之间，经组织学确诊为转移性、复发性或持续性宫颈癌并具有可测量病灶，且至少接受过一种系统治疗。ECOG体力状态评分为0或1。在先前的一线或多线全身治疗后出现了疾病进展。患者还必须具有足够的骨髓，肾脏，凝血，心脏和肝功能。血压失控，接受过阿帕替尼作为前期治疗，抗PD-1/PD-L1或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CLTA 4），拥有自身免疫性疾病史，活动性脑转移，以及活动性乙肝或丙肝病毒感染的患者将不会被收入进该试验。入组患者每两周静脉注射200 mg的卡瑞利珠单抗，联合每天口服250 mg的阿帕替尼，连续4周为一个治疗周期，卡瑞利珠单抗治疗最长为24个月。在晚期癌症的Ⅰ期研究的基础上进行剂量选择。治疗一直持续到患者发生疾病进展、无法耐受毒性、或患者自愿撤销知情同意为止。在试验过程中不允许减少卡瑞利珠单抗剂量。对于无法耐受毒性的患者，允许中断或者减少阿帕替尼剂量（最多减少2次）。但如减少阿帕替尼剂量，后期治疗中将无法增加剂量。研究人员将在治疗最初的10个周期（40周）中每2个周期（8周）使用CT或MRI对基线的反应进行评估，之后将每3个周期（12周）进行一次评估。肿瘤反应需要至少接受4周治疗后通过重复扫描来确认。在整个治疗期间以及治疗中止后的30天内进行不良事件（AE）检测。该试验的主要终点是ORR，完全缓解（CR）/部分缓解（PR）的患者比例。所有反应均经第二次评估确认。次要终点为无进展生存期（PFS），OS，DOR，疾病控制率（DCR），以及安全性和耐受性。

结果

该试验共纳入45例患者，3例患者（6.7%）在第一次基线扫描前停止了治疗，42例患者（93.3%）至少进行了至少一次基线扫描后的肿瘤评估，其中1例由于目标病灶严重感染而无法评估（见图1）。因此，41例患者（91.1%）被纳入有效评估人群（图1）。该试验的中位随访时间为11.3个月。

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图1: 试验资料

29例患者（64.4%）因疾病进展【n=19（42.2%）】， AE【n=3（6.7%）】，自愿撤销知情同意【n=3（6.7%）】，和拒绝治疗【n=4（8.9%）】而中止治疗（见表1）。

表1: 基线特征 (n = 45)

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45例患者中有25例【55.6%（95%CI，40.0%-70.4%）】达到了ORR，其中有2例（4.4%）达到了CRs，23例（51.1%）达到了PR。疾病稳定（SD）有12例（26.7%），DCR为82.2%（95%CI，67.9%-92.0%）（见表2）。

表2：抗肿瘤活性评价

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33例患者（80.5%）的病灶大小较基线有所下降（见图2A）。在25例达到ORR的患者中，中位DOR为1.9个月（见图2B），未达到中位DOR（95%CI，5.6个月-无法评估）（见图3A）。其中16例患者（64%）的DOR≥6个月的有71.5%（95%CI，49.3%-85.3%），DOR≥12个月的有66.8%（95%CI，44.2%-81.9%）。在意向性治疗人群中，有22例患者（48.9%）发生疾病进展或死亡。中位PFS为8.8个月（95%CI，5.6个月-无法评估）（见图3B），6个月的中位PFS为57.0％（95%CI，40.2%-70.7%）。18例患者（40%）死亡，中位OS未达到（95%CI，11.6个月-无法评估）（见图3C），9个月中位OS为69.2％（95%CI，52.9%-80.8%）。

图2: 抗肿瘤活性 (n=41); (A): 目标病灶与基线的最佳百分比变化; (B): DOR。

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图3: 持续反应时间、PFS和OS; NE, 不可估量; NR, 未达到; (A): 评估反应者的持续DOR (n=25); (B): 受试者的PFS (n=45); (C): 参与者的OS (n=45)

安全性

43例患者（95.6%）至少经历了一种与治疗相关的AE（见表3）。32例患者（71.1%）发生治疗相关3/4级AEs，最常见的高血压（24.4%），贫血（20.0%），和疲劳（15.6%）。未发生与治疗相关的死亡。4例患者（8.9%）发生严重治疗相关AE，其中2例为2级和3级皮疹，1例为4级肺炎【每例患者只发生一种AE（2.2%）】，另一例患者同时发生了3级中性粒细胞减少症、3级贫血和4级血小板减少症。3例患者因治疗相关AEs而中止治疗。45例患者中，44例患者（97.8%）至少接受了一个完整的阿帕替尼治疗周期。33例患者（73.3%）需要减少阿帕替尼的剂量，5例患者因阿帕替尼相关毒性而停止服用该药。15例患者（33.3%）存在与卡瑞利珠单抗相关的潜在免疫相关AEs，常见的为甲状腺功能减退（22.2%；见表3）。

表3: 治疗相关AEs总数 (n=45)

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事后分析

PD-L1阳性和PD-L1阴性患者的ORR无明显差异（69.0% vs. 50.0%, P=0.281）。然而，阳性患者较阴性患者具有更长的PFS（见图4）。中位PFS分为未达到 vs. 5.2个月。

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图4: 在PD-L1表达的患者中进行PFS评估 (n=40); NE, 不可估量; NR, 未达到。使用时序检验对比PD-L1阳性和PD-L1阴性患者的曲线。

总结

该试验是第一个评估抗PD-1抗体联合VEGFR抑制剂治疗晚期宫颈癌的疗效及安全性。结果显示卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的联合疗法对于晚期宫颈癌患者显示出良好的抗肿瘤活性且毒性可控。

对于接受了一线治疗后发生疾病进展的晚期宫颈癌患者来说，在后期他们的治疗选择十分有限。尽管免疫检查点抑制剂的ORR只有14.6%-26%，但在该情况下其依然显示出了抗肿瘤的效果。先前的回顾性研究报道了阿帕替尼单一疗法对于晚期宫颈癌患者的ORR为14.6%-15.4%。而“CLAP”联合疗法对于晚期宫颈癌患者的ORR达到了55.6%。

尽管试验结果表明卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的联合疗法是有效的，但是不得不承认的是该研究是存在局限性的。首先，这是一项无对照组的单臂研究，因此无法排除选择偏倚。其次，小样本降低了观察到的有效确定性。因此，在未来有必要进行更大规模的随机对照试验来验证该发现。

参考文献

LAN C, SHEN J, WANG Y, et al. Camrelizumab Plus Apatinib in Patients With Advanced Cervical Cancer (CLAP): A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Trial. Journal of Clinical Oncology [J]. October 14, 2020; PMID: 33052760; DOI: 10.1200/JCO.20.01920.

责任编辑：Annie
排版编辑：Annie