胰腺癌是一类恶性程度高，诊断和治疗都相当困难的消化道肿瘤。近年来胰腺癌发病率和死亡率居高不下，治愈率极低，预后极差。大量研究表明胰腺癌的不良预后与早期转移相关，因此，攻克转胰腺胰腺癌，延长患者生存期，提高患者生活质量迫在眉睫。近日Journal of Clinical Oncology 发布了2020年ASCO指南关于转胰腺胰腺癌的更新内容，以提高患者生活治疗，延长患者生存期。
背景
近年来胰腺癌发病率和死亡率居高不下。2018年全球约有460,000人新发胰腺癌，2020年美国约57,600人新发胰腺癌，约47,050人命丧其手。大量研究表明胰腺癌的不良预后与早期转移相关，而转移性胰腺癌（Metastatic Pancreatic Cancer，MPC）的5年生存率仅为2.9％。
2016年，ASCO发布了第一份MPC临床指南，其中包括诊断后的初步评估、一线治疗、二线治疗、姑息治疗、支持治疗以及随访的建议。2018年，ASCO指南建议一线治疗后进展或不能耐受二线治疗毒副反应的患者完善微卫星不稳定性、错配修复缺陷等相关检测。近日Journal of Clinical Oncology发布了2020年ASCO指南关于转移性胰腺癌的更新内容，在2018版基础上推荐奥拉帕尼作为一线治疗后的维持治疗，并更新了神经滋养蛋白酪氨酸受体激酶(neurotrophin tyrosine receptor kinase，NTRK) 1/2/3融合基因的研究结果。专家小组继续认可ASCO先前关于MPC的一线治疗，姑息治疗和支持治疗以及随访的建议。
此次指南更新提供了转移性胰腺癌一线治疗后的维持治疗或二线治疗的方案，并重点关注生殖系BRCA突变或体细胞NTRK突变的患者。
数据来源
经PubMed检索获取最新研究，其中符合PICO（population, interventions, comparisons, outcomes ）并排除纳入。使用Cochrane偏倚风险工具以及GRADE质量评估和建议制定流程的要素，评估了每个结果的证据确定性（即证据质量）。使用MAGICApp指南开发软件评估质量等级。观察性研究（非随机研究）的结果被评为低质量。指南的部分内容是通过使用指南决策支持方法和随附的BRIDGE-Wiz软件来实现的。ASCO专家小组和指南工作人员联合合作，以随时了解指南的实质性更新。
PICO要素：
人口（population)：MPC或任何部位的癌症患者，基因突变检测为阳性，包括BRCA1，BRCA2，NTRK1/2/3，或错配修复缺陷或微卫星不稳定性高，接受了一线治疗。成年和小儿患者进行的研究被认为符合纳入条件。
干预措施 (interventions)：全身疗法，包括化疗，PARP抑制剂奥拉帕尼、派姆单抗、TRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼。
比较 (comparisons)：其他全身疗法和安慰剂；没有比较组。
结果 (outcomes)：总生存期（overall survival ，OS），无进展生存期（progressionfree survival ，PFS），客观反应，不良事件，停药，减量和剂量调整。
*排除未发表或以非英语发布的研究，排除在数据中心不能查阅的研究，排除以确定最佳治疗剂量为唯一目的的研究。
纳入研究
筛选出三项研究符合采纳标准，其中包括Drilon等报道的拉罗替尼I期或II期实验中的55名TRK融合阳性患者和Doebele等报告恩替替尼ALKA-372-001和STARTRK-1 I期和STARTRK-2 II期试验中的55名患者，其中包括1名和3名胰腺癌患者。154名MPC患者接受了至少16周铂基化疗，且BRCA1或BRCA2种系突变检测呈阳性（表1）。
表1 符合标准的三项研究
2020年指南更新的建议
建议1.5
对于一线治疗后可能需要进一步治疗的患者，建议将基因组检测作为初始评估的一部分，完善生殖系突变和肿瘤体细胞突变，包括检测MSI、dMMR、BRCA突变以及NTRK融合基因等，以便及时为后续可能的治疗提供指导。
（类型：非正式共识；推荐强度：强）
声明：在决定是否进行行基因组检测时，患者和医生应就可采取行动的频率、检测结果的治疗含义以及与种系检测相关的遗传咨询进行讨论。 ASCO之前制定了一项临时临床意见（provisional clinical opinion ，PCO）评估胰腺癌的易感性，其中包含种系基因测试的建议。
文献综述更新和分析：该建议基于专家小组的非正式共识达成的。由于一部分转移性胰腺癌患者有基因组改变，因此专家组认为需进行生物标志物检测指导选择合适的靶向治疗，具体见3.1至3.3中的靶向治疗方案。在单独的ASCO PCO中，用种系基因检测评估胰腺癌易感性的额外指导是可用的。
建议3.1
携带NTRK融合基因的患者，推荐拉罗替尼或恩曲替尼治疗。
（证据质量：低；推荐强度：中等）
文献解析：Drilon等人研究了拉罗替尼在年龄为4个月到76岁之间的55名TRK融合阳性并且接受了激酶抑制剂以外治疗的局部晚期或转移性肿瘤患者中的作用。其中有12个不同的肿瘤部位，1名胰腺癌患者，51%的患者之前接受过至少2次全身化疗。基因中NTRK1（45％），NTRK2（2％）和NTRK3（53%）。采用测序(50例患者)或荧光原位杂交(5例患者)方法确定TRK融合。主要研究结果是总体缓解率为75%，超过了预先设定的30%的下限，13％的患者完全缓解（complete response，CR），62％的患者部分缓解（partial response，PR ）（表2），其中胰腺癌患者为PR。此外，73％的患者在6个月内无进展，55％的患者在1年内无进展。不良事件最常见为1级或2级。最常见的3级不良事件为贫血。
表2 拉罗替尼治疗TRK人群
STARTRK-1和ALKA-1-372-011试验中有3例NTRK融合阳性实体瘤患者，符合II期标准，即实体瘤、未事先进行酪氨酸激酶抑制剂治疗、按照每天600mg/m2恩曲替尼的II期剂量进行治疗，与STARTRK-2 II期试验的51例患者进行合并分析（表3），主要终点是客观有效率为57%，包括4例CR和27例PR。3例胰腺癌患者中有2例获得PR。在整个研究人群中，结果超过了预先设定的较低的临床意义边界值30%。第二个主要终点是中位缓解时间为10个月，中位PFS和OS分别为11个月和21个月。对68名NTRK融合阳性、接受了至少1剂恩曲替尼的安全人群进行分析，其中大多数不良事件为1级和2级，且可逆，约10％的患者有严重不良事件。此外，据报道，在大数据的安全人群中的安全性与NTRK融合阳性安全人群的安全性吻合。
表3 STARTRK-2 II期试验
临床解释：由于拉罗替尼或恩曲替尼的研究结果有几个质量方面的问题，如总体研究样本量较小，胰腺癌患者少导致局部晚期患者更少，商业赞助的偏倚风险等，导致研究质量降级。虽然证据质量和确定性存在局限，但是这两项研究的主要结果都超过了预先设定的30%的临床意义阈值(拉罗替尼和恩曲替尼分别为75%和57%)。此外，这些研究中的PFS和或OS与先前试验发表的结果相比具有明显优势，其中一项荟萃分析结果显示化疗OS为6个月，最佳支持治疗OS为2.8个月。
建议3.3
具有种系BRCA1或BRCA2突变并已接受一线铂类化学疗法的患者在至少16周内没有疾病进展的情况下，继续化疗或PARP抑制剂奥拉帕尼维持治疗。
（证据质量：低；推荐强度：中等）
声明：对于铂类敏感患者，应继续化疗或奥拉帕尼维持治疗由患者和肿瘤科医生共同讨论决定，讨论内容包括是否已经达到对化疗的最大反应和平稳、与化疗相关的累积毒性水平、患者偏好、方便性、毒性、护理目标、成本以及临床证据，包括POLO随机对照试验证明其缺乏OS益处。
文献解析：III期POLO RCT随机对照研究包括PMC患者和BRCA1或BRCA2生殖系突变患者，使用BRACAnalysis CDx检测进行集中测试或通过局部测试和BRACAnalysis鉴定阳性结果。在至少连续一线铂类化疗16周后没有疾病进展的情况下，4至8周内开始奥拉帕尼维持治疗。与安慰剂相比，奥拉帕尼组患者的PFS具有明显优势。两组之间的OS，缓解率，严重不良事件发生率或因不良反应而终止治疗事件均无显着差异。但证据质量评定为非常低。
临床解释：III期POLO RCT随机对照研究提示统计学上PFS存在显著差异。在数据成熟度为46％的情况下进行分析，各组之间的OS无明显差异。与安慰剂相比，奥拉帕尼组更可能出现严重不良事件，并且导致退出实验。但这些差异无统计学意义。基于PFS的巨大收益，专家小组认为，奥拉帕尼可以推荐作为MPC和BRCA突变患者的维持治疗。目前尚无化疗和PARP抑制剂的正面对比，无法提供有关首选方案的建议。因此，建议临床医生与患者共同决策时考虑建议3.3中声明中概述的因素。
总结
治疗方案更新
2018年11月FDA批准了拉罗替尼用于NTRK融合实体肿瘤的治疗，2019年8月FDA批准了恩曲替尼用于该适应症，同时批准了在一线治疗无效且无其他有效治疗选择的情况下可用于ROS1阳性转移性非小细胞肺癌的治疗。这些试验无比较组，建议是基于拉罗替尼（75％）和恩曲替尼（57％）的巨大客观缓解率而提出的。此外，其不良事件主要为1级和2级，可通过调整剂量来控制。 Doebele等解释由于患者人群、研究设计以及肿瘤类型的反应性（恩曲替尼试验中更差，导致客观应答率较低）差异，难以进行拉罗替尼和恩曲替尼之间的比较。
奥拉帕尼组PFS较安慰剂PFS明显延长，差异具有统计学意义。因此，推荐PARP抑制剂奥拉帕尼用于维持治疗。2019年12月27日奥拉帕尼获得FDA批准用于维持成年人BRCA突变和一线铂类治疗后至少16周后未进展的转移性胰腺腺癌患者的治疗。
ASCO转移性胰腺癌指南重点更新了胰腺癌一线治疗后维持治疗、一线治疗后进展、等内容。自2018年指南更新以来，该群体获益于靶向药物的新证据已发布，并获得FDA批准上市，其中拉罗替尼或恩曲替尼均纳入此更新中。
虽然此次更新主要为一线治疗后的新证据，但专家小组也发现一些一线治疗中的新证据，如FRAGRANCE试验中紫杉醇联合吉西他滨治疗的有效性和安全性状态为2，因此专家小组达成共识，对建议2.3、3.7和3.9进行了少量修改。
生物标志物更新
结合针对这些新型药物的建议，指南基于共识更新了分子检测建议的修改，其中包括指导治疗的生物标记物的检测。在NTRK融合阳性癌症的案例中，专家小组认为虽然NTRK融合的阳性率很低(约0.34%的患者)，但反应率高，为患者检测提供了依据。专家小组同样意识到实施此测试所面临的挑战：可访问性和成本、NTRK的测试的复杂性等。这些因素在患者和临床医生的交流中会进一步提到。对于转移性胰腺癌的分子生物标志物检测的完整讨论不在本指南的范围内。ASCO PCO中包含生殖系基因测试的建议，用于评估对胰腺癌的易感性。
正在进行的研究
目前正在进行新的试验研究（例如LOXO-195和TPX-00005）用以克服第一代TRK抑制剂耐药，与PALB2相关的癌症风险研究也正在进行，PALB2通常在3%~ 4%的家族性胰腺癌中发生。
医患沟通建议
胰腺癌患者面临复杂的医学信息（尤其是体细胞和生殖系测试信息）和危及生命的诊断，因此难以抉择。通过与患者及家属沟通诊断、治疗选择、护理目标、体细胞和种系测试的重要性以及测试对治疗方案的影响，使患者及家属在决定前充分了解体细胞和生殖系测试及治疗等目的，做出符合个人价值的决定。临床医生还负责提供辅助支持服务，包括姑息治疗咨询和服务。
提供者向患者及其家属描述胰腺癌的可能后果，使得患者及家属做出理智的决定，并依靠真实的支持性数据，为患者提供治疗希望。医生应询问患者的治疗期望和偏好。提供者还应对患者及其家属描述基因测试的潜在作用。对于患者而言，生殖系检测不仅可以提供一个潜在的治疗方案，同时还可以评估家族患病风险。
临床医生还应介绍其他治疗方案，每种方案需完善的相关基因检测和潜在结果以及可能的不良事件，以便患者了解每种方案的利弊，做出合理的选择。治疗方案应包括治疗各个阶段的相关临床试验。
临床医生还应考虑生活质量问题。在胰腺癌患者中，饮食、疼痛和疲劳是困扰胰腺癌患者的主要问题。饮食问题对日常生活影响重大，但常常被忽略。应尽联合营养师和肠胃科医生诊治，并考虑是否使用胰酶替代疗法。
姑息治疗服务可以帮助患者解决许多与治疗无关的问题，因此，无论疾病何种阶段、预期如何，均应向患者提供。患者需意识到接受姑息治疗服务并不等同于临终关怀服务，姑息治疗也是的癌症治疗的一部分，这一点至关重要。
患者需对自己选择的方案感到舒适。因此，临床医生应支持患者寻求第二意见的愿望。临床医生应帮助解决费用问题，并向其推荐医疗保健系统内的专家，他们可以详细讨论患者的期望以及有关管理癌症护理费用的资源和信息。
尽管预后可能很短，但为胰腺癌患者提供希望很重要。患者应该知道他们的医疗团队正在努力帮助他们实现目标。即使无法治愈，延长生命或改善生活质量也是有益的。
Sohal DPS, Kennedy EB, Cinar P, Conroy T, Copur MS, Crane CH, Garrido-Laguna I, Lau MW, Johnson T, Krishnamurthi S, Moravek C, O'Reilly EM, Philip PA, Pant S, Shah MA, Sahai V, Uronis HE, Zaidi N, Laheru D. Metastatic Pancreatic Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2020 Aug 5:JCO2001364. doi: 10.1200/JCO.20.01364. Epub ahead of print. PMID: 32755482.
排版编辑：Yoana
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