当地时间9月19日，2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）虚拟年会在线如期召开。胃肠间质瘤（GIST）领域共10项研究登场亮相，其中3篇Mini Oral，7篇Poster，内容大多聚焦于晚期患者的治疗，从传统老药、新药新疗法、到手术相关等问题，可谓亮点纷呈。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属仁济医院曹晖教授带您一览GIST领域新进展。
【1622MO】INVICTUS研究数据令人瞩目，ORR和OS创新高
INVICTUS研究数据更新是今年ESMO大会GIST领域的最大亮点，较2019年ESMO首次公布该研究结果，延长了9个月的随访时间，数据分析的截止日期是2020年3月9日。瑞派替尼组的中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，安慰剂组为1.0个月；瑞派替尼降低疾病进展或死亡风险84%（HR=0.16, 95% CI 0.1~0.27）；瑞派替尼在各亚组均有PFS获益。瑞派替尼组的客观缓解率（ORR）为11.8%，较2019年ESMO报道的9.4%有所增加；取得客观缓解的患者疗效获益持久，中位缓解持续时间（DOR）为14.5个月（图1）。
图1. INVICTUS研究更新PFS和ORR分析结果
瑞派替尼组的中位总生存时间（OS）由2019年ESMO报道的15.1个月延长到未达到（NR），安慰剂组为6.3个月；瑞派替尼降低死亡风险58%（HR=0.42, 95% CI 0.26-0.67）（图2）。
图2. INVICTUS研究更新OS分析结果
安全性分析显示，延长9个月的随访时间，新增治疗期间不良事件（TEAE）和因TEAE导致治疗终止或剂量减低的患者较少。
综上，INVICTUS研究延长9个月的随访结果显示，瑞派替尼用于既往接受过至少三线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的晚期GIST患者，仍可带来持久的有临床意义的PFS、ORR和OS获益，且安全耐受。
【1623MO】瑞派替尼治疗进展后增量，各线PFS均再获益
瑞派替尼I期临床研究共入组142例患者，标准剂量治疗（150mg QD）下疾病进展后有67例患者接受瑞派替尼增量治疗（150mg BID），这67例患者纳入本分析，分析截止日期为2020年5月8日。其中10例患者接受瑞派替尼作为二线治疗，中位PFS1和PFS2分别为11.0和5.6个月，PFS2/PFS1为51%；17例患者接受瑞派替尼作为三线治疗，中位PFS1和PFS2分别为8.3和3.3个月，PFS2/PFS1为40%；40例患者接受瑞派替尼作为≥四线治疗，中位PFS1和PFS2分别为5.5和4.6个月，PFS2/PFS1为84%（图3）。
图3. 瑞派替尼增量研究PFS分析结果
安全性分析显示，瑞派替尼150mg BID的安全性数据与既往研究相似，增量治疗没有显著增加TEAE发生率。
瑞派替尼Ⅰ期研究数据更新显示，瑞派替尼150mg QD治疗晚期GIST患者进展后增量至150mg BID，无论作为二线、三线还是≥四线治疗，均使PFS再次获益，且与常规剂量的安全性相似。
【1621MO】针对PDGFRA D842V突变GIST患者，阿泊替尼疗效显著，但需密切关注认知障碍的发生
NAVIGATOR Ⅰ期研究中阿泊替尼对不可切除或转移性PDGFRA D842V突变GIST患者的数据更新显示：300mg起始剂量组比所有剂量组的ORR高（96% vs 91%），300/400mg剂量组的中位DOR为22个月（95％CI 14个月~NR），中位PFS为24个月（95％CI 18个月~NR），中位OS未达到（图4）。需注意的是，D842V突变人群使用300/400mg剂量后认知障碍发生率为63%，颅内出血发生率为5%，临床应用时应密切关注。
图4. NAVIGATOR研究更新ORR和PFS分析结果
【1630P】针对PDGFRA D824V突变晚期GIST患者，阿泊替尼的生存获益优于其他TKI
本研究是一项回顾性分析，间接比较NAVIGATOR研究中PDGFRA D842V突变晚期GIST患者接受阿泊替尼治疗与1002研究中PDGFRA D842V突变晚期GIST患者接受其他TKI治疗的疗效。共评估了56例NAVIGATOR研究和19例1002研究中PDGFRA D842V突变患者的数据。结果显示，PDGFRA D842突变晚期GIST患者使用阿泊替尼治疗的疗效明显优于其他TKI。
【1631P】KIT外显子9突变和血药浓度低均应作为伊马替尼标准剂量失败后加量治疗的考量因素
研究者将使用伊马替尼400mg/d患者的血浆伊马替尼浓度分为高（>1570 ng/ml，n=38）和低（≤1570 ng/ml，n=96）两组，在治疗进展后伊马替尼增量至800mg/d。研究结果显示，KIT外显子9突变且血药浓度低的患者，伊马替尼400mg/d治疗进展后采用增量治疗更为有效。因此，基因型与血药浓度均应作为伊马替尼标准剂量失败后是否考虑加量治疗的决策因素。
【1633P】CIK过继免疫疗法可能是伊马替尼耐药GIST野生型患者潜在的治疗方法
研究者对GIST患者用药前后的KIT/PDGFRA突变状态进行评估，建立GIST突变型转变为野生型的细胞培养物，在体外探索IFN和CIK过继免疫治疗的疗效。研究者初筛38例GIST患者，对其中25例突变型患者进行药物治疗，有13例（52%）患者耐药后的手术组织检测显示已转变为野生型。取这13例野生型患者的GIST组织进行原代细胞培养，产生了11例GIST野生型的细胞培养物。这些细胞表现出了对伊马替尼的耐药，对舒尼替尼的中度敏感，同时对IFNα的部分敏感及IFNγ的耐药。IFNs可以诱导PD-L1、PD-L2和β2M/HLA-1的表达上调，间接调控肿瘤的免疫反应，体现了IFNs在肿瘤免疫治疗中的潜在核心作用。这类野生型GIST表达CIK淋巴细胞的靶点-NKG2D配体，使用源自患者的CIK，在体外进行过继疗法治疗时，可以杀死对伊马替尼和IFN耐药的野生型GIST（效应细胞与靶点的比率为10:1，n=4时杀伤率达到50%），这为传统疗法治疗进展的GIST患者提供了一个新的治疗策略。
【1635P】晚期GIST患者接受标准剂量伊马替尼控制病情后行残余病灶手术可获长期生存
这是一项回顾性研究，分析了晚期GIST患者经伊马替尼400mg/d控制病情后行残余病灶手术的疗效及预后影响因素。结果显示，伊马替尼控制病情后，接受残余病灶手术的晚期GIST患者可能实现长期生存。除转移部位和原发基因型外，坏死程度、有丝分裂计数和细胞结构这些病理指标可能有助于改进对这些患者的危险度分层。
【1634P】转移性GIST患者减瘤术后使用持续性腹腔热灌注化疗安全可行
此研究为单中心回顾性研究，分析了接受减瘤术（CRS）+持续性腹腔热灌注化疗（C-HIPEC）+靶向治疗的腹膜转移性GIST患者的资料。共纳入87例患者，进行了104次手术，35次C-HIPEC。结果发现，对于腹膜转移性GIST患者，CRS后行C-HIPEC较为安全；与单纯CRS相比，使用传统化疗药物的C-HIPEC并未增加生存获益。
【1632P】瑞戈非尼治疗GIST可能与患者骨骼肌丢失增加有关
这项研究回顾性分析了在北海道大学医院接受瑞戈非尼单药治疗的15例GIST患者的资料，其中8例在基线时就表现为肌肉减少。研究提示瑞戈非尼可能与GIST患者骨骼肌丢失增加有关，瑞戈非尼治疗前低骨骼肌指数（SMI）的患者有生存更短的趋势，因此在瑞戈非尼治疗GIST患者时应预防骨骼肌丢失。但此研究的样本量较少。
【1667Tip】Avelumab联合阿昔替尼治疗标准治疗失败后不可切除/转移性GIST患者的Ⅱ期单臂研究
AXAGIST是一项开放标签、单臂、Ⅱ期试验，采用Simon两阶段设计，旨在评估Avelumab联合阿昔替尼在二线或三线（至少伊马替尼和舒尼替尼）治疗失败后的不可切除/转移性GIST患者中的疗效和安全性。研究的主要终点为3个月的PFS率，次要终点为PFS、OS、ORR、安全性和耐受性等。该研究尚在入组，让我们拭目以待。
本届ESMO大会，GIST领域的研究主要聚焦于晚期疾病的治疗，从经典老药伊马替尼到新药瑞派替尼和阿泊替尼，以及近年在其他瘤种大热的HIPEC和免疫联合治疗。最突出的亮点仍是在2019年ESMO惊艳亮相的INVICTUS研究的更新。
INVICTUS研究延长9个月的随访数据较2019年ESMO初次报道的结果更好，ORR更高，OS更长，且安全性依旧。另一项Ⅰ期研究显示，晚期GIST患者瑞派替尼治疗进展后增量，在二线、三线和≥四线治疗中均带来进一步的PFS获益，且增量后安全性依然良好。瑞派替尼作为FDA批准的唯一四线治疗药物，在PFS和ORR上较标准二、三线药物略好，且在进展后增量治疗依然有效，这为伊马替尼耐药后的治疗选择注入了新希望。值得指出的是，瑞派替尼增量后安全性依然良好，对于前期已经接受了多线治疗的患者来说，药物的安全性和耐受性是一个不可忽视的因素。鉴于瑞派替尼的高ORR，该药也有可能为外科医生赢得更多手术机会，从而最终改善患者生存。总而言之，瑞派替尼或有可能为GIST治疗模式带来变革。
此次，NAVIGATOR Ⅰ期研究也更新了数据，进一步证实了阿泊替尼对于D842V突变患者的疗效优势。但该研究中D842V突变人群使用300/400mg剂量的认知障碍发生率和颅内出血发生率偏高，临床应用时应密切关注。
GIST经典老药伊马替尼亦有新进展，对于使用伊马替尼进展的GIST患者，可能可以通过增加伊马替尼剂量或使用CIK过继免疫疗法，使患者继续获益；对于有残余病灶的患者，在伊马替尼控制病情后进行残余病灶手术，可使患者获得长期生存。对于治疗的安全性问题，瑞戈非尼导致的GIST患者骨骼肌丢失需引起足够重视。对于腹膜转移性GIST患者，减瘤术后进行C-HIPEC较为安全；但与单独CRS相比，使用传统化疗药物的C-HIPEC并未增加生存获益。
*往期精选
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排版编辑：Frank
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